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Os princípios básicos muitas vezes não são excitantes, mas é importante acertá-los. A profilaxia de DVT é um bom exemplo disso. A maioria dos pacientes gravemente doentes receberá a profilaxia de TVP em algum momento durante a sua estadia na UCI (ou seja, 5 milhões de pacientes por ano só nos Estados Unidos). Assim, mesmo pequenos ajustes no tratamento óptimo da profilaxia de TVP poderiam melhorar os resultados para dezenas de milhares de pacientes.

Enoxaparina 40 mg diariamente foi popularizada para a profilaxia de TVP com base em TCV multicêntricos mostrando equivalência ou superioridade à heparina não fracionada subcutânea entre os pacientes que não estavam gravemente doentes.1,2 Infelizmente, a investigação parou em grande parte nessa altura. Houve pouco ímpeto para uma TCR enorme comparando diferentes doses de enoxaparina entre os pacientes gravemente doentes (um estudo que seria mais dispendioso do que vistoso). Assim, 40 mg de enoxaparina diariamente entrincheiraram-se como um tratamento padrão em muitas UCI médicas. Contudo, as provas disponíveis sugerem que se trata de uma estratégia pobre.

Por que 40 mg de enoxaparina diariamente não é uma boa estratégia de dosagem

Problema #1) A enoxaparina de dosagem fixa ignora a variação de peso.

É bem sabido que os níveis de fármacos de enoxaparina variam de forma inversa em relação ao peso corporal total do paciente. Assim, para a anticoagulação terapêutica, a enoxaparina é doseada com base no peso (por exemplo, 1 mg/kg sq. duas vezes por dia). Isto é farmacologia 101. Portanto, não faz sentido dar a mesma dose de 40-mg a um doente de 55-kg e a um doente de 110-kg.

Estudos retrospectivos descobriram que o aumento de peso é um preditor de níveis subterapêuticos de enoxaparina, o que se correlaciona ainda mais com a ocorrência de TVP. O risco aumentado de dosagem subótima pode ocorrer mesmo em doentes com pesos apenas ligeiramente acima da média (por exemplo, ~90 kg).3

A dose ideal em obesidade mórbida permanece controversa. Particularmente entre pacientes de UCI cirúrgica, parece haver alguma convergência no sentido da utilização de uma dose baseada no peso de 0,5 mg/kg de enoxaparina duas vezes por dia (mais sobre isto abaixo). Isto implica que 40 mg de enoxaparina uma vez por dia é totalmente inadequada para a maioria dos pacientes com peso acima da média.

Problema #2) 40 mg de enoxaparina não atingirão frequentemente níveis máximos terapêuticos, mesmo em doentes de peso médio.

A eficácia da enoxaparina profiláctica é estimada medindo um nível máximo anti-Xa quatro horas após uma dose. O nível alvo para a profilaxia é actualmente considerado de ~0,2-0,5 IU/ml, embora haja desacordo quanto ao valor exacto.

Os doentes críticos podem ser menos sensíveis à enoxaparina por várias razões:

• Inflamação sistémica e edema tecidual podem aumentar o volume de distribuição.
• Níveis reduzidos de anti-trombina III são normalmente observados (a enoxaparina funciona indirectamente através do aumento da actividade anti-trombina III, pelo que a deficiência de anti-trombina III causa resistência à enoxaparina).
• Os pacientes chocados podem ter dificuldade de absorção através de uma via subcutânea.
• Um aumento nas proteínas reagentes de fase aguda pode ligar a enoxaparina, reduzindo a dose eficaz.4

Por exemplo, Priglinger et al mostraram que 40 mg de enoxaparina alcançaram níveis consideravelmente mais elevados entre os pacientes da enfermaria do que entre os pacientes da UCI:5

Séries publicadas mostram uma quantidade chocante de desacordo relativamente à eficácia da enoxaparina entre pacientes gravemente doentes (mesmo que sejam excluídos os pacientes obesos mórbidos). A maioria dos estudos mostra que 40 mg de enoxaparina geralmente atinge apenas níveis antiXa de pico subterapêutico.6-9 Outros estudos mostram que 40 mg de enoxaparina atinge rotineiramente níveis de pico adequados.10,11 A diferença entre estes estudos é provavelmente diferente nas populações de doentes com gravidade variável da doença (por exemplo, séries de doentes com baixos níveis anti-Xa também têm frequentemente doentes mais doentes com níveis mais baixos de anti-trombina III).4,6 Independentemente disso, uma coisa é clara – não é justo assumir que 40 mg de enoxaparina atinja um pico terapêutico de nível anti-Xa num doente criticamente doente.

Problema #3) 40 mg de enoxaparina por dia produzirá normalmente níveis de enoxaparina incomensuravelmente baixos.

Enoxaparina tem uma meia-vida de cerca de 4,5 horas. Consequentemente, a enoxaparina é geralmente prescrita duas vezes por dia para anticoagulação terapêutica (ou seja, o regime familiar de 1 mg/kg sq. duas vezes por dia).

Dar enoxaparina uma vez por dia para a profilaxia irá normalmente deixar os pacientes com níveis de droga indetectavelmente baixos (figura acima, painel superior esquerdo).12-14 Isto deve ser uma pequena surpresa – 24 horas é mais de cinco meias-vidas de enoxaparina, tempo suficiente para o medicamento passar. Níveis de canal indetectáveis são mais comuns em doentes com clearance renal normal ou aumentado.10

É lógico que anticoagular o doente metade do tempo não é uma estratégia fabulosa para a profilaxia da TVP. Vários estudos correlacionaram, de facto, baixos níveis de fármacos com uma maior incidência de TVP.15-17 Um antes/depois do estudo descobriu que a implementação de um protocolo de ajuste da dose com base em níveis de 0,1-0,2 unidades anti-Xa/ml correlacionados com uma diminuição das taxas de tromboembolismo venoso.18

Não há provas irrefutáveis de que os níveis de fármacos sejam importantes. A evidência de maior qualidade pode ser a comparação de 40 mg de enoxaparina diariamente contra 2,5 mg de fondaparinux diariamente para a profilaxia de DVT após cirurgia ortopédica. Dois RCTs multicêntricos mostram que o fondaparinux funciona consideravelmente melhor do que a enoxaparina.19,20 Porquê? Ambos os medicamentos são muito semelhantes (ambos são oligossacarídeos que aumentam a função do antitrombina-III sobre o factor Xa). A principal diferença é que o fondaparinux tem uma semi-vida muito mais longa do que a enoxaparina (~20 horas para fondaparinux vs. ~4,5 horas para a enoxaparina). Assim, fondaparinux fornece profilaxia DVT 24 horas por dia, enquanto que a enoxaparina funciona apenas em part-time.

Então, para onde devemos ir a partir daqui?

Felizmente, permanece uma ausência de evidência a nível de RCT relativamente à dose óptima de enoxaparina em doentes críticos. A sintetização dos dados disponíveis pode sugerir o seguinte:

Solução possível #1) Considerar um regime inicial de enoxaparina de cerca de 0,5 mg/kg sq. duas vezes por dia

Parece haver alguma convergência na literatura recente de que a enoxaparina baseada no peso, duas vezes por dia, é provavelmente a melhor abordagem. Os estudos variam um pouco no que diz respeito à dosagem exacta. A maioria utiliza 0,5 mg/kg sq duas vezes por dia.3,21-25 Um sugeriu 0,4 mg/kg duas vezes por dia e outro utilizou 0,6 mg/kg duas vezes por dia.26,27 Outros estudos utilizaram uma abordagem semelhante de enoxaparina bi-diária baseada no peso, empregando vários níveis de dosagem definidos pelo peso corporal ou índice de massa corporal.28,29

Dose de enoxaparina baseada no peso faz simplesmente sentido do ponto de vista farmacológico. A dosagem baseada no peso foi inicialmente concebida para pacientes com obesidade mórbida, porque a utilização de uma dose fixa é claramente ridícula para estes pacientes. No entanto, a optimização da dose com base no peso também faz sentido para pacientes dentro de uma gama de peso inferior.

Dar 0,5 mg/kg de enoxaparina duas vezes por dia parece uma dose elevada no início, mas isto faz realmente muito sentido. Em comparação com a anticoagulação terapêutica, esta é essencialmente uma redução de 50% da dose para atingir um objectivo terapêutico 50% mais baixo (quadro abaixo). Aritmética simples.

Dose de enoxaparina duas vezes por dia é provavelmente a única forma de atingir níveis de dosagem adequados de forma fiável. Os estudos que mediram e visaram os níveis de calha só conseguiram atingir níveis de calha com um regime de doseamento duas vezes por dia.6,18 Na prática clínica diária, a medição dos níveis de calha provavelmente não é viável. No entanto, uma estratégia de enoxaparina duas vezes por dia com níveis máximos adequados é também susceptível de atingir níveis de calha adequados.

Solução possível #2) Monitorização mais frequente dos níveis máximos anti-Xa

Damos por garantido que os pacientes numa infusão de heparina receberão monitorização frequente dos níveis anti-Xa, enquanto que os pacientes tratados com enoxaparina não receberão qualquer monitorização. Este paradigma pode exigir uma revisão. Numerosos estudos entre doentes críticos demonstraram que mesmo com protocolos de enoxaparina baseados no peso, o pico do nível de Xa é frequentemente subóptimo e requer um ajuste individualizado da dose.

Esta evidência sugere que podemos considerar a verificação dos níveis anti-Xa com maior frequência. Verificamos frequentemente uma série de estudos laboratoriais que virtualmente nunca afectam a gestão (por exemplo, testes de função hepática). Em comparação, a verificação de um nível anti-Xa é razoavelmente susceptível de afectar directamente a gestão de pacientes. O ensaio laboratorial custa cerca de 40,18 dólares, o que é mínimo em comparação com o custo de um DVT iatrogénico ou PE (vários milhares de dólares). Precisamente quais os pacientes que requerem monitorização de níveis anti-Xa não é claro, mas isto poderia ser mais útil em pacientes com variações de peso mais extremas, disfunção renal, ou gravidade de doença muito elevada.

Profilaxia DVT para pacientes com COVID-19 gravemente doentes

A dosagem óptima de anticoagulação em pacientes gravemente doentes com COVID-19 é controversa. Se for tomada a decisão de utilizar a dosagem profiláctica, um guia especializado recentemente publicado recomenda a utilização de doses superiores às tradicionais:30

A recomendação de utilizar 0.5 mg/kg de enoxaparina duas vezes por dia nesta directriz é totalmente consistente com a maior base de evidência relativa a pacientes gravemente doentes. Assim, isto pode não representar verdadeiramente uma “dose aumentada” de enoxaparina – pode simplesmente ser a dose apropriada para pacientes críticos.

Limitações a este post

Este post não se destina a fazer recomendações firmes, mas sim a fomentar a discussão. Algumas limitações merecem destaque.

P>Primeiro, o post baseia-se em estudos farmacocinéticos que se baseiam em visar níveis anti-Xa específicos. No entanto, isto envolve numerosas limitações. Não existe um acordo uniforme sobre qual deve ser exactamente o alvo dos níveis anti-Xa para a profilaxia de TVP. Consequentemente, não há garantias de que a obtenção de níveis anti-Xa específicos se traduza em benefício clínico. Idealmente, as ECT deveriam ser realizadas para validar a utilidade clínica de visar alvos anti-Xa específicos (mas, infelizmente, tais ECTs estão em falta apesar de décadas de incerteza, e é pouco provável que se materializem em breve).

Segundo, foram realizados estudos validando o uso de 0,5 mg/kg de enoxaparina BID em UCI cirúrgicas e de trauma, em vez de UCIs médicas. Esta dose não foi validada entre os pacientes de UCI médicas. No entanto, os pacientes médicos estão geralmente a sofrer menos desafios hemostáticos (ou seja, menos cirurgias), pelo que se pode especular que este regime poderia ser mais seguro entre os pacientes médicos.

Terceiro, esta discussão centra-se em pacientes com peso normal ou obesidade. Há muito menos informação disponível sobre pacientes com peso insuficiente (um cenário muito menos comum nos Estados Unidos). Um estudo encontrou uma correlação linear entre peso e nível anti-Xa, sugerindo que a dosagem baseada no peso também poderia ser razoável nesta situação (figura abaixo).31 No entanto, há muito poucos dados aqui, pelo que é aconselhável precaução e monitorização anti-Xa.

Finalmente, todos estes estudos excluíram pacientes com disfunção renal (tipicamente definidos como GFR < 30 ml/min). Como tal, esta discussão não se aplica a pacientes com insuficiência renal.

• Não há provas de Nível I relativamente à dose óptima de enoxaparina para a profilaxia da TVP entre pacientes gravemente doentes. A doença crítica aumenta tanto o risco de doença tromboembólica venosa como a resistência à enoxaparina, pelo que estes pacientes podem requerer uma estratégia de anticoagulação mais agressiva.
• A prática de administrar diariamente 40 mg de enoxaparina aos doentes baseia-se mais na conveniência do que na evidência. Quase todos os estudos que avaliaram os níveis de drogas resultantes desta estratégia entre pacientes gravemente doentes encontraram problemas substanciais com ela.
• Os estudos recentes parecem convergir para uma estratégia de enoxaparina bi-diária, baseada no peso (~0,5 mg/kg sq. BID). Dada a variabilidade na farmacocinética entre pacientes, a monitorização de medicamentos terapêuticos pode ajudar a optimizar a dose (especialmente entre pacientes com peso invulgar, disfunção renal, ou gravidade extrema da doença).
• É comum que pacientes de UCI desenvolvam doença tromboembólica apesar de receberem profilaxia de TVP. Em vez de os pacientes não responderem à profilaxia de TVP, é possível que não estejamos a optimizar a sua dose.

crédito de imagem: Foto de Martin Reisch em Unsplash

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2. Lechler E, Schramm W, Flosbach C. O risco trombótico venoso em pacientes não cirúrgicos: dados epidemiológicos e perfil de eficácia/segurança de uma heparina de baixo peso molecular (enoxaparina). O Grupo de Estudo Principal. Hemostasia. 1996;26 Suppl 2:49-56. doi:10.1159/000217272

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