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Reviewer #1:

Ho una grande preoccupazione con questo articolo così com’è.

In primo luogo, le scale temporali che sono discusse sono esclusivamente lunghe – 200 ms o più. Altri studi iEEG (per esempio Brugge et al., 2003, e altri del gruppo di Matt Howard in Iowa) dimostrano un’attività uditiva evocata precocemente, entro poche decine di ms dalla stimolazione, oltre alle risposte molto più tardive della popolazione discusse qui (ed evidenti sull’EEG non invasivo del cervello intero). L’ampiezza è molto inferiore alla risposta della popolazione che avviene più tardi, ma l’attività precedente è coerente con i ritardi di conduzione sinaptica. Il problema è che questi segnali precedenti, più piccoli, potrebbero trasportare molte informazioni ed essere funzionalmente importanti. In altre parole, ci potrebbe essere un’attività di pianificazione ad un’ampiezza inferiore nella corteccia insulare, all’inizio, ma viene mancata.

Al minimo questo problema della prima risposta evocata (precoce) contro l’attività della popolazione (tardiva) deve essere discusso, penso.

Abbiamo eseguito una nuova analisi della risposta evocata, su richiesta del revisore, guardando attraverso le nostre ROI. Non abbiamo trovato alcuna prova di significativi potenziali pre-articolatori in entrambe le regioni insulari. Abbiamo aggiunto del testo nei metodi relativi all’analisi ERP e abbiamo incorporato una nuova Figura 2-figura supplemento 3 nel manoscritto

“Per generare i potenziali correlati agli eventi (ERPs; Figura 2-figura supplemento 3) i dati grezzi sono stati filtrati con passaggi di banda (0.1 – 50 Hz). I processi allineati al parlato sono stati mediati insieme e la forma d’onda risultante è stata smussata (Savitzky-Golay FIR, terzo ordine, lunghezza del frame di 151 ms). I periodi di attività significativa sono stati determinati come descritto in precedenza. Tutti gli elettrodi sono stati mediati all’interno di ogni soggetto, all’interno della ROI, e poi sono state utilizzate le medie tra i soggetti.”

Inoltre, per migliorare la presentazione dei nostri dati risolti nel tempo, abbiamo generato una nuova rappresentazione 4D dell’attivazione corticale con MEMA, utilizzando finestre temporali più piccole (finestre di 150 ms, offset centrale di 10 ms) (Video 1), che mostra la progressione dell’attività pre-articolatoria da IFG a FO ma non risulta nell’attivazione AI.

Revisore #2:

Revisioni essenziali:

1) La maggior parte delle affermazioni principali del documento sono altamente speculative. Per essere chiari, i dati stessi sembrano solidi, e per la maggior parte, penso che sia possibile fare nuove affermazioni dalle analisi che sono state fatte. Il problema è che ci sono enormi salti logici necessari per arrivare da alcuni dati, ad esempio:

“l’attività nell’insula posteriore era esclusivamente post-speech onset”…. “Non c’erano differenze nell’ampiezza dell’attivazione con vari livelli di complessità dell’articolazione, confrontando le semplici parole monosillabiche del compito di denominazione contro la lettura complessa e le risposte di denominazione multisillabiche”

all’interpretazione, ad es.

“che implica un ruolo non come regione di pianificazione ma possibilmente come regione di monitoraggio”

L’affermazione sull’insula posteriore come regione di monitoraggio (o è integrazione uditiva e somatosensoriale?) non ha un chiaro supporto nei dati o nelle analisi. Si basa sul fatto che le differenze di risposta dalla linea di base non iniziano fino a dopo l’inizio del discorso acustico, e che la complessità articolatoria (che varia tra i compiti) non influenza l’ampiezza della risposta. Non nego che queste interpretazioni potrebbero essere accurate, ma non vedo nessuna analisi che le metta esplicitamente alla prova in modo falsificabile.

Le nostre affermazioni si basano su una ragionevole estensione dei risultati che abbiamo trovato – tuttavia, ammettiamo il punto dei revisori come l’insula possa avere altre funzioni oltre a quelle valutabili dai paradigmi sperimentali qui presentati. Abbiamo quindi eliminato ogni riferimento al ruolo dell’insula posteriore nel monitoraggio nell’abstract e nelle sezioni dei risultati. Nella discussione, riassumiamo i risultati salienti e abbiamo aggiunto questo testo, in modo che gli sforzi futuri possano essere informati dalla nostra prospettiva.

“In sintesi, l’insula posteriore (i) manca di attività pre-articolatoria, (ii) manca di sensibilità alla complessità (Baldo et al., 2011), (iii) è attivato da suoni prodotti esternamente e (iv) da movimenti della bocca non vocali. Presi insieme questi risultati sono suggestivi di una regione di monitoraggio sensoriale – congruente con il ruolo dell’insula nell’integrazione uditivo-somatosensoriale (Rodgers et al., 2008) dove l’attività uditiva e somatosensoriale nell’insula dei roditori è massima durante la presentazione coincidente, paragonabile a quella che vediamo durante il discorso umano autogenerato.”

Ecco un altro esempio importante: l’affermazione che qualsiasi attivazione sopra-soglia nell’insula anteriore in realtà riflette l’attività neurale nell’opercolo frontale è basata interamente su un’analisi qualitativa degli elettrodi in entrambe le regioni (Figura 5, sottosezione “Confronto tra Insula anteriore e Opercolo frontale”). Sembra che gli autori vogliano sostenere che la bassa ampiezza e la vicinanza alla FO significhi che queste risposte provengano effettivamente dalla FO (sottosezione “Comparazione tra Insula anteriore e Opercolo frontale”). Eppure l’analisi della Figura 5 sembra in realtà suggerire che l’attività tra queste regioni è completamente diversa. Un modo per valutare effettivamente questa ipotesi è semplicemente (cross-)correlare l’attività tra le regioni (si può prevedere FO da AI, e viceversa?), ma qui non è stata fatta nessuna analisi simile.

Motivati dai commenti dei revisori, abbiamo eseguito un’analisi di correlazione incrociata dei dati della traccia di tensione limitata alla banda gamma da coppie di elettrodi all’interno di queste regioni adiacenti (sottosezione “Confronto tra Insula anteriore e Opercolo frontale”, sottosezione “Attività Insulare posteriore vs. Giro temporale superiore”). Come previsto, abbiamo trovato una correlazione significativa tra i segnali in AI e FO (r = 0.11, p = 0.008). Al contrario, e anche come da aspettative, nell’analisi PI-STG, non abbiamo trovato alcuna correlazione significativa (r = 0.01, p = 0.74). Questo testo è stato aggiunto alla sezione Risultati e la Figura 5 e la Figura 6 sono state modificate come segue.

“A causa delle traiettorie oblique utilizzate per il campionamento dell’insula, la maggior parte dei pazienti (n=13) con elettrodi insulari anteriori aveva anche un elettrodo sulla stessa sonda (separazione 5.7 ± 2.2 mm) che è stato localizzato al opercolo frontale (Figura 5C). La banda limitata (70-150Hz) tracce di tensione a questi elettrodi erano significativamente correlati tra coppie di elettrodi (r = 0.11 ± 0.03, media ± SE; Wilcoxon rango segno, p = 0.008). Inoltre, i corsi di tempo BGA a livello di popolazione erano altamente comparabili tra le due regioni (Figura 5D).

In pazienti con elettrodi in entrambi PI e STG (n = 8) abbiamo correlato l’attività nella coppia di elettrodi più vicini (separazione 11.9 ± 2.9 mm) (Figura 6B). In contrasto con la correlazione AI-FO, le tracce di tensione limitate alla banda in queste coppie di elettrodi non erano significativamente correlate (r = 0,01 ± 0,03, media ± SE; segno di rango Wilcoxon, p = 0,74).”

In generale, le analisi che sono state fatte forniscono alcuni risultati relativamente chiari per quanto riguarda la localizzazione e il tempo di attività nell’insula (almeno posteriore) durante vari discorsi, motori e compiti sensoriali. Ma a mio parere, le interpretazioni sono grossolanamente esagerate. In generale, questo articolo sembra essere una serie di descrizioni di attività, molte delle quali sono nuove. Ma non mi è chiaro come questo cambi la nostra comprensione della produzione del discorso o delle reti di percezione del discorso nel cervello, e in particolare verso l’obiettivo dichiarato dell’articolo, che è la comprensione del ruolo dell’insula in queste reti.

Questo studio è stato inizialmente motivato dalla letteratura prevalente che associa la produzione del discorso e l’insula, derivata dai risultati di lesioni (Dronkers, 1996; Marien et al, 2001; Ogar et al., 2006; Itabashi et al., 2016) e studi di imaging funzionale (Mutschler et al., 2009; Adank, 2012; McGettigan et al., 2013; Ardila et al., 2014; Oh et al., 2014). L’articolo di Dronkers del 1996 che collega l’insula anteriore al disturbo del linguaggio ha ora accumulato >1300 citazioni e l’insula anteriore è stata inclusa in diversi modelli di alto profilo della produzione del discorso e del linguaggio (Hickok e Poeppel, 2007 (citato 3474 volte) e Dehaene, 2009). Inoltre, il ruolo dell’insula come nodo pre-articolatorio è stato utilizzato come spiegazione dell’aprassia del linguaggio (Ogar et al., 2006; Baldo et al, 2011); Contrariamente alle previsioni di questi modelli (tutti derivati da studi che utilizzano tecniche senza la risoluzione temporale per confermare questo), non troviamo una significativa attività pre-articolatoria che ha origine nell’insula; più specificamente, dimostriamo che la moltitudine di studi fMRI che sono stati interpretati per dimostrare che l’insula anteriore genera attività durante la produzione del discorso hanno erroneamente attribuito attività dall’opercolo frontale all’insula anteriore.

2) In generale, le ipotesi specifiche sono difficili da seguire. Per esempio, l’ipotesi esposta nell’introduzione sembra suggerire che il legame FO/AI mostrato più avanti nell’articolo sia un’ipotesi a priori. Eppure, per come è scritta la sezione Risultati, non è chiaro se gli autori sospettassero veramente che questo fosse il caso, o se abbiano osservato l’attività AI a bassa ampiezza e poi abbiano cercato di verificare se essa rifletta effettivamente la FO.

Pensavamo di essere stati chiari nelle nostre dichiarazioni nella sezione che il recensore solleva. Abbiamo incluso quanto segue nell’introduzione per chiarire la nostra ipotesi iniziale.

“Qui, abbiamo eseguito registrazioni dirette e invasive dell’attività corticale da più siti attraverso l’insula in entrambi gli emisferi, in pazienti sottoposti a localizzazione di crisi per epilessia intrattabile, testando le teorie generate dalla letteratura esistente, cioè che l’insula agisce come una regione preparatoria pre-articolatoria.”

Nell’introduzione, ci riferiamo all’IFG come confondere l’imaging funzionale e studi lesionali del SPG. La letteratura fMRI mostra cluster di attivazione legati al parlato che sono attribuiti all’insula anteriore, ma noi crediamo che provengano dall’IFG. Studi lesionali (Hillis et al., 2004) implicano l’IFG come probabile alternativa all’insula come causa dell’aprassia del linguaggio. Pertanto, siamo stati anche preoccupati per la possibilità di contaminare i segnali registrati in insula utilizzando elettrodi sEEG. Fortunatamente, il segnale della banda γ è altamente focale e cade rapidamente con la distanza. Questa risoluzione spaziale ci ha permesso di disambiguare i ruoli specifici di AI e FO nel nostro studio (Figura 2, Figura 5; Video 1).

Un esempio correlato è che le ROI brevemente menzionate nella sottosezione “Comparazione dell’insula anteriore e dell’opercolo frontale” (e più dettagliatamente nella sezione Materiali e metodi) non affermano che c’era una ragione particolare (forse diversa da una serie di risultati fMRI brevemente menzionati) per parcellizzare l’insula in anteriore/posteriore. Così, sono lasciato confuso sia l’ipotesi e come si riferisce alla letteratura precedente fMRI e lesione menzionato nell’introduzione.

L’insula è definito da confini anatomici tra i gyri brevi insulari (anteriore) e gyri lunghi (posteriore) (Naidich et al., 2004). Questo è anche supportato dalla letteratura esistente che invoca anche ruoli funzionali separabili – l’insula anteriore è presumibilmente il luogo primario dell’attività legata alla produzione del discorso negli studi di imaging funzionale (Mutschler et al., 2009; Adank, 2012; McGettigan et al., 2013; Ardila et al., 2014; Oh et al., 2014). L’insula posteriore è tuttavia più fortemente legata all’elaborazione somatosensoriale e nocicettiva (Stephani et al., 2011; Garcia-Larrea, 2012).

“Per confrontare i tempi di attivazione di altre regioni funzionali con l’insula, abbiamo usato ROI basate sulla nota parcellizzazione anatomico-funzionale dell’insula, separando i giro corti (anteriore) e i giro lunghi (posteriore) (Naidich et al, 2004), e mirato a regioni adiacenti ben stabilite per essere coinvolti nella produzione del discorso, come dettagliato nei metodi: giro temporale superiore sinistro (STG; corteccia uditiva primaria e secondaria), sulcus centrale bilaterale (CS) e giro frontale inferiore sinistro (IFG) (Figura 1C).”

Un altro esempio: il quarto paragrafo della sottosezione “Confronto Insula anteriore e opercolo frontale”. Il paragrafo inizia dicendo che l’obiettivo è quello di disambiguare qualcosa (cosa non è chiaro – è STG vs insula, o uditivo vs sensorimotorio?). Alla fine del paragrafo, si afferma che STG e insula posteriore sono funzionalmente separabili. L’ampiezza relativa dell’attivazione tra il parlare e l’ascoltare in entrambe le regioni non disambigua realmente il ruolo di queste regioni, mostra semplicemente che una ha un’attività maggiore dell’altra in ogni compito (anche senza notare la vasta letteratura sulle risposte soppresse durante il discorso autoprodotto in aree come la STG). L’analisi in Figura 6 quantifica questo in modo leggermente diverso, anche se in definitiva è la stessa analisi, e quindi non credo che rafforzi l’affermazione.

Il nostro obiettivo di questa analisi era quello di mostrare una dissociazione funzionale tra PI e STG. Mentre, come è stato precedentemente dimostrato, la STG è soppressa durante il discorso autogenerato, l’insula posteriore non lo è e infatti mostra un’attivazione preferenziale. La nostra separazione di rappresentazione tra la Figura 2 e la Figura 6 è per mostrare che questo effetto può essere visto a livello del singolo elettrodo in ogni ROI e non è un effetto della combinazione delle risposte in tutta la regione.

Abbiamo riscritto l’intera sottosezione “Cronologia dell’attivazione insulare” per migliorare la chiarezza. Siamo ben consapevoli della soppressione indotta dal discorso della corteccia uditiva e ora abbiamo incluso i riferimenti a questa letteratura sulla soppressione dei suoni autogenerati nella nostra sezione Discussione.

“Per confrontare i tempi di attivazione di altre regioni funzionali con l’insula, abbiamo usato ROI basate sulla nota parcellizzazione anatomico-funzionale dell’insula, separando i giro breve (anteriore) e lungo (posteriore) (Naidich et al, 2004), e prendendo di mira le regioni adiacenti ben stabilito di essere coinvolti nella produzione del discorso, come dettagliato nei metodi: giro temporale superiore sinistro (STG – corteccia uditiva primaria e secondaria), sulcus centrale bilaterale (CS) e giro frontale inferiore sinistro (IFG) (Figura 1C). Durante la lettura e la denominazione, l’attività in queste ROI era come previsto (Figura 2). Attivazione IFG iniziato ~ 750 ms prima dell’inizio del discorso, prima di attivazione CS. L’attività del CS è stata massima all’inizio del discorso e poco dopo l’inizio del discorso, la STG è diventata attiva.

L’insula posteriore era attiva esclusivamente dopo l’inizio del discorso, il che implica che non ha avuto un ruolo nella pianificazione del discorso. Non ci sono state differenze nell’ampiezza di attivazione con vari livelli di complessità dell’articolazione – semplici nomi monosillabici vs. complesse parole lette (Wilcoxon rank sign, 200-600ms; p=0.083) e risposte di denominazione multisillabiche (p=0.898) (Figura 2-figure supplement 1). L’unica differenza osservata era un effetto di durata, con tempi di articolazione più lunghi e quindi più lunga durata di attivazione per le parole multisillabiche (600-1000ms; p = 0.024). Nell’insula posteriore, la tempistica delle risposte assomigliava molto a quella del STG, con tempi di attività simili di onset, offset e picco. Come previsto, da altri studi della corteccia uditiva, la STG ha risposto più fortemente al discorso esterno piuttosto che al discorso autogenerato (p=0.002) (Figura 2-figura supplemento 1). L’insula posteriore tuttavia ha mostrato una risposta significativamente maggiore durante la produzione del discorso che durante l’ascolto del discorso (p=0.019) – quindi queste due regioni adiacenti sono funzionali dissociabili.

L’insula anteriore ha mostrato un’attivazione molto debole ma significativa in entrambi i compiti di articolazione del discorso, iniziando poco dopo la IFG. Questa risposta di bassa ampiezza è diventata significativa circa 150 ms prima dell’inizio del discorso ed è rimasta attiva per tutta la durata del discorso, in concomitanza con l’insula posteriore e la STG. Questa risposta piccola ma affidabile potrebbe rappresentare un’elaborazione locale di bassa ampiezza, ma potrebbe anche rappresentare l’attività di una regione attiva adiacente, come l’opercolo frontale che si sovrappone all’insula.”

Sezione discussione

“Questo profilo di attivazione in PI è l’opposto di STG. È noto che la corteccia uditiva è soppressa durante il discorso autogenerato (Creutzfeldt et al., 1989; Paus et al., 1996; Numminen et al., 1999; Chan et al., 2014) e i suoni autogenerati (Rummell et al., 2016; Singla et al., 2017), probabilmente come risultato delle interazioni tra feedback sensoriali uditivi e non uditivi nella corteccia uditiva. Mentre la STG è più attiva durante il discorso prodotto esternamente rispetto al discorso autogenerato, l’attività insulare posteriore non si sopprime in risposta all’articolazione e piuttosto, è più attiva durante il discorso autogenerato.”

Similmente, l’interpretazione della relazione FO/AI nella discussione presenta anche affermazioni che il presente manoscritto spiega i dati delle lesioni, ma senza molta chiarezza su come esclude le presunte alternative (sottosezione “Insula posteriore”; cosa rende le alternative “meno probabili”?).

Questo non è esattamente quello che abbiamo detto: Le analisi lesionali nei casi di aprassia del linguaggio, attribuiscono il problema a (i) interruzione della pianificazione pre-articolatoria nell’insula, (ii) interruzione della pianificazione pre-articolatoria nell’IFG o (iii) compromissione dell’integrazione audio-motoria. Il nostro studio fornisce la prima prova chiara per escludere la prima possibilità e invece invoca l’interruzione dell’IFG o della FO. Abbiamo apportato modifiche al paragrafo pertinente per evitare qualsiasi interpretazione errata.

“L’analisi lesionale nei casi di aprassia del linguaggio, attribuisce la causa primaria ad essere o (i) l’interruzione della pianificazione prearticolatoria nel giro breve posteriore superiore sinistro, (chiamato anche il giro precentrale dell’insula), (ii) l’interruzione della pianificazione prearticolatoria in IFG o (iii) la compromissione dell’integrazione audio-motoria. Il nostro studio fornisce prove per escludere la prima possibilità. Data la mancanza di attività pre-articolatoria mostrata in questo studio e la mancanza di qualsiasi relazione di attivazione con la complessità dell’articolazione, è improbabile che le lesioni di questa regione siano cruciali per l’AOS. (Kent, 2000; Baldo et al., 2011). Mentre i nostri risultati sono suggestivi dell’integrazione audio-motoria nell’ALG non abbiamo prove dirette di questa funzione (Kent e Rosenbek, 1983; Rogers et al., 1996; Maas et al., 2015). Pertanto, i nostri risultati meglio sostenere AOS che rappresenta una perturbazione della IFG (Hillis et al., 2004; Fedorenko et al., 2015).”

3) Non mi è chiaro perché gli autori mettere tanta attenzione sulla relazione FO/AI mentre non testare la stessa ipotesi per STG/PI. Per quanto ne so, queste regioni hanno posizioni simili e vicine e, a seconda delle traiettorie degli elettrodi di profondità, potrebbero teoricamente raccogliere gli stessi segnali. Anche in questo caso, le differenze di ampiezza di risposta tra i compiti di parlare e ascoltare non sarebbe veramente disambiguare queste regioni sia in termini di segnali condivisi o proprietà funzionali. Credo che ulteriori approcci siano necessari per fare l’affermazione FO/AI (e forse anche per testare l’affermazione STG/PI), compresa la modellazione della diffusione spaziale BGA e/o la stimolazione a singolo impulso per cercare elettrodi funzionalmente collegati.

Siamo stati concentrati sull’AI e la FO dato il ruolo principale che è stato attribuito all’AI nelle spiegazioni precedenti dell’aprassia del linguaggio. Abbiamo ora eseguito e incluso un’analisi di correlazione incrociata dei dati delle tracce di tensione da coppie di elettrodi all’interno di queste regioni adiacenti (sottosezione “Confronto tra Insula anteriore e Opercolo frontale”, sottosezione “Attività insulare posteriore vs. giro temporale superiore”). Nel confronto AI-FO c’è una correlazione significativa tra i segnali e questo non si vede nel confronto PI-STG.

“A causa delle traiettorie oblique utilizzate per il campionamento dell’insula, la maggior parte dei pazienti (n=13) con elettrodi insula anteriore aveva un elettrodo vicino sulla stessa sonda (separazione 5,7 ± 2,2 mm) che era localizzato al opercolo frontale (Figura 5C). La banda limitata (70-150Hz) tracce di tensione di questi elettrodi erano significativamente correlati tra le coppie di elettrodi (r = 0.11 ± 0.03, media ± SE; Wilcoxon rango segno, p = 0.008). Inoltre, i corsi di tempo BGA a livello di popolazione erano altamente comparabili tra le due regioni (Figura 5D).”

“Nei pazienti con elettrodi in entrambi PI e STG abbiamo preso la coppia di elettrodi più vicini (separazione 11.9 ± 2.9 mm) (Figura 6B). Le tracce di tensione limitata alla banda in queste coppie di elettrodi non erano significativamente correlati tra le coppie di elettrodi (r = 0,01 ± 0,03, media ± SE; Wilcoxon rango segno, p = 0,74).”

4) Perché la Figura 4 e Figura 6 mostrano solo i dati dall’emisfero sinistro? La Figura 1 e la Figura 3 mostrano una chiara copertura bilaterale e, a volte, gli autori affermano che gli effetti sono effettivamente bilaterali. Tuttavia, il paragrafo riassuntivo alla fine della sezione Discussione afferma improvvisamente che questi effetti sono lateralizzati a sinistra.

Non avevamo incluso i dati dell’emisfero destro dato che non avevamo un’ampia copertura sufficiente dell’emisfero destro per eseguire un’analisi MEMA significativa – In particolare, per l’analisi MEMA è generalmente richiesta una copertura minima di 3 pazienti in ogni data regione. In ossequio alla richiesta del revisore, abbiamo anche rappresentato i dati dell’emisfero destro nella Figura 6 e l’ambiguità del paragrafo riassuntivo è stata corretta.

“In sintesi, troviamo che l’insula non serve ruoli preparatori pre-articolatori, e che le cortecce insulari posteriori bilaterali possono funzionare come regioni di integrazione o monitoraggio uditivo e somatosensoriale.”

Reviewer #3:

1) Nel complesso, l’uso di “giro temporale superiore” per significare l’intero nucleo uditivo, la cintura e le aree parabelt va bene, ma l’ho trovato distraente all’inizio, poiché diversi gyri all’interno del giro temporale superiore possono avere ruoli funzionali molto diversi. Per esempio, gran parte dell’attività registrata nel ROI STG sembra essere nel giro temporale trasversale (giro di Heschl), che potrebbe essere parcellizzato come un’area separata. Non suggerisco che gli autori abbiano bisogno di fare questo, piuttosto, sarebbe bene dichiarare in anticipo (ad esempio nella sezione Risultati, o in ogni caso prima della sezione metodi) che questa ROI era una grande regione che comprendeva la corteccia uditiva primaria, secondaria e terziaria.

Abbiamo aggiunto questa distinzione alla nostra sezione Risultati:

“left superior temporal gyrus (STG; primary and secondary auditory cortex)”

2) Gli autori notano che ~75% delle risposte nel compito di denominazione sono state articolate correttamente e hanno usato la scelta della parola più comune. Se il numero di prove lo permette, gli autori potrebbero considerare di confrontare un sottoinsieme del ~25% di prove di errore (articolazioni errate) con prove corrette per determinare se l’insula posteriore mostra una differenza nella grandezza della risposta o nei tempi quando l’enunciato non è corretto. Se l’insula posteriore è davvero critica per l’auto-monitoraggio ed è implicata nella disartria, questo potrebbe fornire alcune informazioni chiave su come questo processo si verifica.

Come abbiamo dichiarato nella sezione Materiali e metodi, nelle prove di denominazione i pazienti non erano vincolati nella loro risposta. Per permetterci di assicurare che specifiche articolazioni fossero mono o multisillabiche, abbiamo analizzato solo le prove con risposte che erano delle parole previste per un dato stimolo. > Il 95% delle risposte sono state articolate correttamente, ma ~25% di queste ha scelto una parola che non era la parola più comunemente associata allo stimolo visivo presentato (ad es. uccello invece di pellicano), quindi, per un ragionevole raggruppamento dei dati e analisi a livello di popolazione, abbiamo escluso queste prove con variazioni nelle risposte.

3) Nella Figura 2, la grande scala di attività nelle aree motorie e nel giro temporale superiore significa che la scala dei colori è gonfiata. Suggerirei di scalare ogni riga di pannelli da -max a +max all’interno di una ROI, dal momento che il confronto principale che viene fatto con questi è tra i compiti, mentre il confronto tra le aree può essere fatto utilizzando i pannelli A-D.

STG e CS sono stati riscalati per una migliore visualizzazione.

4) In relazione al punto (1), nella Figura 3, gli autori mostrano la differenza di attivazione per la lettura e l’ascolto per isolare i contributi del discorso generato esternamente rispetto a quello autogenerato. È difficile distinguere la differenza tra STG, giro di Heschl e regioni dell’insula. Suggerirei agli autori di disegnare una ROI sopra le regioni che stanno classificando come ogni area anatomica.

Nella Figura 3 stiamo mostrando puramente l’insula, con la STG e il giro di Heschl nascosti, perché di solito oscurerebbero l’insula in questa rappresentazione.

5) Durante il compito di ascolto, i pazienti sentono parole che presumibilmente non sono le stesse che generano nei compiti di lettura e denominazione. In che misura queste differenze acustiche potrebbero influenzare i loro risultati? Gli autori si aspettano che le risposte durante una condizione di riproduzione mostrino lo stesso risultato del loro compito di ascolto? Un’analisi delle proprietà acustiche dei suoni di lettura/denominazione rispetto a quelli di ascolto potrebbe essere utile in questo caso.

In entrambi i compiti di lettura e di ascolto abbiamo una gamma fonologicamente diversa di stimoli. La lettura consisteva di 60 parole uniche e l’ascolto conteneva 72 frasi con una struttura della frase e fonemi iniziali delle parole variabili. Ci possono essere variazioni nell’attività insulare posteriore guidata da effetti fonologici, ma questo non toglie nulla ai nostri risultati principali ed è al di là dello scopo di questo studio.

6) Anche se meno partecipanti hanno completato il compito di praxis, sarebbe utile vedere questo compito come un grafico simile alla Figura 2, in una figura supplementare. Attualmente il compito di prassi è mostrato solo nella Figura 3B per due punti di tempo medi, quindi è difficile sapere se il corso temporale dell’attività è simile agli altri compiti.

In ossequio ai desideri del revisore, abbiamo eseguito un’analisi di sottogruppo utilizzando solo quei pazienti che hanno eseguito il compito di prassi (n = 8). Rappresentiamo questi risultati come Figura 2-figura supplemento 2.

“Inoltre, nel compito di prassi abbiamo osservato l’attivazione significativa in insula posteriore dove nessuno è stato visto in STG (Figura 2-figura supplemento 2).”

https://doi.org/10.7554/eLife.53086.sa2