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Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con alterazioni dell’anaplastic lymphoma kinase (ALK) è un sottotipo aggressivo che non è associato al fumo, e gli individui che presentano la malattia tendono ad essere più giovani del tipico paziente NSCLC, da 10 a 15 anni in media.

“Questi pazienti hanno una reale propensione ad avere la malattia metastatica al momento della diagnosi, e hanno una propensione per la diffusione metastatica al cervello”, ha detto Alice Shaw, MD, PhD, capo globale di oncologia clinica traslazionale presso i Novartis Institutes for BioMedical Research ed ex direttore del Centro per i tumori toracici al Massachusetts General Hospital di Boston.

Nel NSCLC ALK-positivo, il gene ALK si fonde con un altro gene, echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4), producendo una proteina ALK unica che promuove una crescita cellulare anormale e incontrollata.

“Lo vediamo in circa il 4-5% dei nostri pazienti con cancro ai polmoni non a piccole cellule, quindi è una piccola fetta di quella torta”, ha detto Shaw a Medpage Today. “Ma ci sono così tanti pazienti con cancro ai polmoni non a piccole cellule che anche il 4-5% è ancora un grande numero assoluto di pazienti. E questo non solo negli Stati Uniti, ma in tutto il mondo.”

Lo sviluppo di terapie mirate per il NSCLC ALK-positivo negli ultimi dodici anni ha avuto un impatto significativo sulla storia naturale della malattia. Secondo Shaw, in assenza di terapie mirate per ALK, i pazienti NSCLC ALK-positivi venivano trattati con chemioterapia citotossica e avevano una sopravvivenza globale mediana di 12-16 mesi.

“E ricordate, questi sono generalmente giovani, più sani e mai fumatori che hanno a che fare con il cancro del polmone metastatico, quindi queste erano probabilità molto cupe allora”, ha detto Shaw. “Ora quello che abbiamo visto in molti studi è che i pazienti con questo tipo di cancro ai polmoni vivranno, in media, 5 anni e più, con alcuni studi che mostrano 8 anni in media. Quindi queste terapie ALK hanno migliorato significativamente i risultati.”

Il primo di queste terapie mirate è stato l’inibitore ALK crizotinib (Xalkori), che ha ricevuto l’approvazione accelerata dalla FDA nel 2011 per il trattamento dei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico ALK-positivo, ed è stato completamente approvato dal 2013.

Crizotinib ha lavorato “incredibilmente bene,” ha detto Shaw. “Ha avuto alti tassi di risposta, e a quel tempo la sopravvivenza mediana libera da progressione era abbastanza buona, nell’intervallo da 9 a 10 mesi, che nel cancro del polmone non a piccole cellule è abbastanza buono. Da allora, ha spiegato Shaw, la ricerca ha iniziato a concentrarsi sui meccanismi di resistenza a crizotinib, oltre a identificare i pazienti che avevano mutazioni all’interno di ALK che causavano resistenza a crizotinib. Questo ha alimentato lo sviluppo di una seconda generazione di inibitori ALK – alectinib (Alecensa), ceritinib (Zykadia), e brigatinib (Alunbrig).

“Questi sono tutti più potenti di crizotinib, e possono superare le mutazioni che possono causare resistenza a crizotinib,” ha detto Shaw. “

Nel 2014, ceritinib ha ottenuto l’approvazione accelerata come terapia di seconda linea per i pazienti con NSCLC metastatico ALK-positivo, e nel 2017 è stato approvato come terapia di prima linea sulla base dei risultati dello studio di fase III ASCENT.

Anche nel 2017, alectinib è stato approvato come trattamento di prima linea sulla base dei risultati dello studio di fase III ALEX che confronta alectinib con crizotinib. Brigatinib ha ottenuto l’approvazione della FDA come terapia di prima linea per i pazienti NSCLC ALK-positivi all’inizio di quest’anno, sulla base dei risultati dello studio di fase III ALTA-1L.

“In questo momento alectinib è tipicamente l’agente preferito in prima linea”, ha detto a Medpage Today Jose Pacheco, MD, della University of Colorado School of Medicine di Aurora. “Sappiamo che brigatinib ha un’approvazione, ma alectinib è uscito prima di brigatinib in prima linea, e sappiamo che funziona molto bene, tutti hanno familiarità con esso, funziona bene nel SNC, e non ci sono prove convincenti che brigatinib funzioni meglio di alectinib in confronti incrociati. E alectinib è molto ben tollerato.”

Tuttavia, i pazienti falliscono ancora con alectinib e altri inibitori di seconda generazione, ha detto Shaw. “Un inibitore ALK di terza generazione – lorlatinib (Lorbrena) – è stato sviluppato ed è specificamente progettato per penetrare il cervello ad alti livelli, e anche per superare tutte queste note mutazioni ALK resistenti, cosa che gli inibitori di seconda generazione non possono fare.”

Nel 2018, lorlatinib ha ricevuto l’approvazione della FDA, sulla base di uno studio di fase II, per i pazienti con NSCLC ALK-positivo che sono progrediti con crizotinib e almeno un altro inibitore ALK per la malattia metastatica, o la cui malattia è progredita con alectinib o ceritinib come prima terapia con inibitore ALK per la malattia metastatica.

Più recentemente lo studio di fase III CROWN, che Shaw ha condotto mentre era al Massachusetts General Hospital, ha dimostrato che lorlatinib era superiore a crizotinib come terapia di prima linea per il NSCLC avanzato ALK-positivo.

Nello studio di 296 pazienti, Shaw e colleghi hanno dimostrato un tasso di PFS a 1 anno del 78% con lorlatinib, rispetto al 39% con crizotinib (HR 0,28, 95% CI 0,19-0,41). Gli eventi avversi più comuni con lorlatinib sono stati iperlipidemia, edema, aumento di peso, neuropatia periferica ed effetti cognitivi, ed è stato associato a più eventi avversi di grado 3 e 4 rispetto a crizotinib.

“L’altra cosa che abbiamo evidenziato è che l’attività CNS di questo farmaco è piuttosto impressionante nel setting di prima linea, e ci aspettavamo questo a causa di quanto fosse efficace dopo il fallimento dei precedenti inibitori ALK”, ha detto Shaw. “Così abbiamo fatto un sacco di lavoro guardando il tasso di risposta intracranica, guardando il tasso di progressione intracranica, ed è piuttosto profondo quanto bene lorlatinib può trattare le metastasi cerebrali, così come prevenire lo sviluppo di metastasi cerebrali. Questa è una scoperta molto importante, in particolare in una popolazione di pazienti che è così incline a metastasi cerebrali.”

In particolare, i ricercatori hanno scoperto che tra quelli con metastasi cerebrali misurabili, l’82% dei pazienti su lorlatinib ha avuto una risposta intracranica contro il 23% di quelli su crizotinib, e il 71% di quelli nel gruppo lorlatinib ha avuto una risposta completa intracranica.

“I confronti trasversali suggeriscono che lorlatinib è migliore, ma sono confronti trasversali, che hanno problemi perché non sono le stesse popolazioni di pazienti”, ha detto Pacheco. Tuttavia, ha aggiunto, ci sono alcuni effetti collaterali associati a lorlatinib che possono renderlo più difficile da tollerare rispetto ad altri inibitori ALK.

“Il gonfiore e la neuropatia periferica sono probabilmente le due cose più comuni di cui i pazienti si lamentano, e sono le ragioni più grandi per le riduzioni di dose”, ha detto Pacheco. “Può anche causare alcuni effetti collaterali cognitivi, che davvero non si vedono con altri inibitori ALK, quindi questo può causare una certa esitazione ad usarlo.”

Per quanto riguarda quale di questi farmaci sarà preferito in prima linea, Pacheco ha suggerito che dipenderà dal profilo di sicurezza e dalle caratteristiche della malattia.

“Per esempio, se un paziente ha un’ipertensione molto grave, potrebbe essere meno incline ad usare brigatinib poiché può avere problemi di ipertensione,” ha detto Pacheco. “E se un paziente ha già qualche neuropatia periferica, potrebbe essere meno incline a usare lorlatinib. Così il nostro processo decisionale ora sarà guidato dal profilo degli effetti collaterali – che cosa è meglio per il paziente particolare – e alcune caratteristiche della malattia come la presenza o l’assenza di metastasi del SNC o sintomi da metastasi del SNC, poiché lorlatinib può avere una migliore efficacia nel SNC.”

Andando avanti, Shaw ha suggerito che i prossimi passi non saranno necessariamente sviluppare un farmaco di quarta generazione, ma piuttosto capire meglio il meccanismo di resistenza a lorlatinib.

“Sospetto che la maggior parte di quella resistenza sarà guidata da ciò che chiamiamo indipendenza da ALK o meccanismi di resistenza fuori bersaglio, per i quali avremo bisogno di terapie di combinazione”, ha detto, aggiungendo che sono stati lanciati diversi studi clinici di fase I che cercano varie combinazioni con lorlatinib, ad esempio con inibitori MEK, MET e SHP2, “tutti volti a cercare di superare la resistenza che si è sviluppata a lorlatinib.”