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Biologia molecolare delle sindromi febbrili periodiche

Il gene difettoso è stato identificato per queste sindromi febbrili periodiche ereditarie. Il gene difettoso è diverso per ciascuna delle sindromi con l’eccezione delle tre sindromi clinicamente distinte che sono ora raggruppate come le sindromi periodiche associate alla criopirina (CAPS).

Tutte le sindromi periodiche della febbre risultano in una sovrastimolazione del sistema immunitario innato, di solito a causa di una sovra-attività dell’interleuchina 1.

Quali sono le sindromi periodiche non ereditarie della febbre, chi le ha e perché?

Le sindromi febbrili periodiche non ereditarie con coinvolgimento cutaneo includono:

• Sindrome PFAPA
• Sindrome di Schnitzler

La causa di queste sindromi non è ancora nota.

Come si presentano clinicamente le sindromi febbrili periodiche?

L’unica caratteristica clinica in comune tra tutte le sindromi febbrili periodiche è gli episodi ricorrenti di febbre in assenza di infezioni, malattie autoimmuni o malignità.

La frequenza degli attacchi febbrili può variare tra gli individui e le sindromi da giornaliera a una volta ogni dieci anni. La durata della febbre durante un attacco può essere di ore o essere praticamente continua, ma di solito è tipica di una particolare sindrome. L’altezza della febbre può variare da una leggera elevazione della temperatura a più di 40 gradi Celsius.

Anche l’età in cui iniziano gli attacchi febbrili è molto variabile tra le diverse sindromi, con alcune che iniziano alla nascita o poco dopo la nascita, ma altre che sono ritardate fino alla mezza età.

In alcune sindromi da febbre periodica, ci sono fattori scatenanti ben riconosciuti per un attacco febbrile, come l’esposizione generalizzata al freddo che scatena la febbre nella sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS). Ma in altri casi, non viene identificato alcun fattore scatenante.

La maggior parte delle sindromi febbrili periodiche hanno sintomi e segni di infiammazione associati alla febbre. Comunemente questi colpiscono le superfici sierose, le articolazioni, gli occhi e la pelle. In alcune forme, il sintomo associato predominante è un forte dolore addominale che spesso porta a un inutile intervento chirurgico esplorativo. In altre, il coinvolgimento articolare o neurologico può comportare una maggiore disabilità.

La qualità della vita può essere gravemente compromessa, in particolare se gli attacchi febbrili sono frequenti o in quelle forme di sindrome da febbre periodica che sviluppano complicazioni articolari o neurologiche.

L’amiloidosi sistemica secondaria si sviluppa in alcune sindromi da febbre periodica, e questo può comportare complicazioni pericolose per la vita.

Come vengono diagnosticate le sindromi febbrili periodiche ereditarie?

Le sindromi febbrili periodiche dovrebbero essere sospettate clinicamente quando il paziente presenta episodi ricorrenti di febbre associati ad altri sintomi infiammatori. Tuttavia, questo può essere difficile se gli attacchi sono molto infrequenti, come una volta ogni pochi anni, o continui. Una storia familiare di tali episodi non è sempre presente, ma è utile se conosciuta.

Le sindromi febbrili periodiche possono essere considerate solo dopo aver escluso infezioni, allergie, malignità, immunodeficienze e malattie autoimmuni.

Nei bambini, può essere difficile distinguere le febbri periodiche ereditarie dalla sindrome PFAPA, molto più comune, perché ci sono caratteristiche cliniche sovrapposte. Il punteggio di Gaslini può aiutare a identificare quelli che hanno maggiori probabilità di beneficiare di test genetici, e quindi a determinare l’ordine in cui i geni dovrebbero essere sequenziati.

Alcune sindromi specifiche di febbre periodica possono essere diagnosticate su test biochimici o sulla sfida con il trigger noto. Un esempio del primo caso è la HIDS, che tipicamente è associata ad un livello molto alto di IgD nel sangue. L’innesco di un attacco entro poche ore dall’esposizione generalizzata al freddo nella FCAS è un esempio della seconda categoria.

I test genetici sono spesso definitivi se positivi, ma non tutte le mutazioni sono note o facilmente verificabili. Un test negativo non esclude la diagnosi. In questi casi, la diagnosi deve essere raggiunta su criteri clinici. Il test genetico dei geni MEFV, TNFRSF1A e MVK rileva una mutazione nel 20% dei pazienti con sintomi clinici suggestivi di una sindrome da febbre periodica.

Una risposta rapida e completa a una prova di terapia può sostenere la diagnosi clinica. La febbre mediterranea familiare (FMF) risponde alla colchicina in oltre il 90% dei casi. Il blocco dell’interleuchina-1 con agenti biologici provoca una drammatica risoluzione dei sintomi entro poche ore dalla prima iniezione in alcune sindromi specifiche.

Trattamento delle sindromi periodiche ereditarie

Gli attacchi acuti delle sindromi periodiche ereditarie sono solitamente trattati con riposo a letto, agenti antinfiammatori, analgesici e talvolta corticosteroidi sistemici. La febbre non risponde all’aspirina o al paracetamolo.

Evitare i fattori scatenanti, se noti, può ridurre la frequenza degli attacchi. Chi soffre della sindrome familiare associata al freddo (FCAS) spesso si trasferisce in climi temperati per evitare gli inverni freddi e le estati calde, per esempio.

Per prevenire gli episodi febbrili, migliorare la qualità della vita e minimizzare le complicazioni a lungo termine, può essere necessario un trattamento continuo per alcune forme. Oltre alla colchicina per la febbre mediterranea familiare, il trattamento delle sindromi febbrili periodiche ereditarie è con agenti biologici come l’anakinra, somministrato per iniezione sottocutanea. Il trattamento dovrebbe essere iniziato il più presto possibile per prevenire lo sviluppo di complicazioni pericolose per la vita in queste sindromi periodiche della febbre.