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Immagine: “Circles” di Susanne Nilsson. Licenza: CC BY-SA 2.0

Tipi di corpi chetonici e loro funzione

Il nostro corpo comprende 3 tipi di corpi chetonici:

• L’acetoacetato è un prodotto metabolico del fegato. Può essere convertito in acetone e beta-idrossibutirrato.

• L’acetone è un prodotto della decarbossilazione spontanea dell’acetoacetato o dell’azione della decarbossilasi dell’acetoacetato. Viene smaltito attraverso il respiro o nelle urine. L’acetone non svolge alcun ruolo nella regolazione del metabolismo.

• Il beta-idrossibutirrato non è, strettamente parlando, un corpo chetonico: è derivato dall’acetoacetato attraverso l’azione della D-beta-idrossibutirrato deidrogenasi. È il corpo chetonico più abbondante.

Acetoacetato e beta-idrossibutirrato sono sintetizzati nella matrice mitocondriale degli epatociti. Poiché attraversano facilmente le membrane, il cervello, i muscoli del miocardio e i muscoli scheletrici si affidano alla riconversione di queste sostanze quando i livelli di glucosio sono bassi. Poiché il cervello non può usare gli acidi grassi per generare energia perché la barriera emato-encefalica non è permeabile agli acidi grassi, dipende dai corpi chetonici come unica risorsa energetica durante i periodi di digiuno. Utilizzando i corpi chetonici, il cervello può ridurre la sua domanda di glucosio da una media di circa 150 g/giorno a 50 g/giorno. I corpi chetonici sono trasportati al cervello attraverso i trasportatori monocarbossilati 1 e 2.

Attivazione della sintesi dei corpi chetonici

Da un punto di vista biochimico, la sintesi dei corpi chetonici sarà rafforzata ogni volta che c’è una maggiore presenza di acetil-CoA (la sostanza di partenza della sintesi dei corpi chetonici), come avviene durante lunghi periodi di digiuno o fame.

Anche il diabete mellito causa un accumulo di acetil-CoA: una minore produzione di insulina o una maggiore resistenza all’insulina portano a un aumento della degradazione degli acidi grassi che, a sua volta, porta a una maggiore produzione di acetil-CoA. L’acetil-CoA può entrare nel ciclo dell’acido citrico solo se c’è abbastanza ossalacetato disponibile per la prima reazione in quel ciclo; tuttavia, nel diabete mellito, l’assorbimento del glucosio dal sangue nella cellula è inibito, portando a una ridotta attività della glicolisi e quindi a una ridotta produzione di piruvato e ossalacetato.

Questo significa che i pazienti con diabete hanno un aumento della quantità di acetil-CoA e una contemporanea carenza di ossalacetato, con conseguente intensificazione della sintesi dei corpi chetonici attraverso le vie dell’acetil CoA e dell’HMG-CoA. Inoltre, c’è un tentativo di aumentare la quantità di ossalacetato per il ciclo di Krebs attraverso aminoacidi deaminati che sono chetogenici, come la leucina. La sintesi dei corpi chetonici avviene principalmente nei mitocondri epatocitari.

Fornitura di acetil-CoA

L’acetil-CoA è il prodotto di varie vie metaboliche:

• La degradazione degli acidi grassi produce 1 acetil-CoA con ogni ciclo di beta-ossidazione.
• Il prodotto primario della glicolisi è il piruvato, che viene decomposto in acetil-CoA tramite la piruvato deidrogenasi o in ossalacetato tramite la piruvato carbossilasi, entrando infine nel ciclo dell’acido citrico.
• L’acetil-CoA è prodotto anche durante la degradazione di certi aminoacidi, appropriatamente chiamati aminoacidi chetogenici.

Cetogenesi

Fase 1

Inzialmente, 2 acetil-CoA sono condensati per formare acetoacetil-CoA, catalizzati dall’enzima tiolasi. In questo passo, 1 CoA viene scisso, fornendo così abbastanza energia per la sintesi del prodotto.

Passo 2

Il passo successivo, che è catalizzato dalla β-idrossi-β-metilglutaril-CoA sintasi (HMG-CoA sintasi), usa acqua per aggiungere un’altra molecola di acetil-CoA al carbonio beta dell’acetoacetil-CoA.

Questo passo produce il β-idrossi-β-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), che è un composto ramificato a 6 carboni e un intermedio nella sintesi del colesterolo nel citosol.

Step 3

Un acetil-CoA viene scisso dalla HMG-CoA liasi, producendo acetoacetato.

Step 4

L’acetoacetato può ora essere ridotto a D-β-idrossibutirrato dalla D-β-idrossibutirrato deidrogenasi in una reazione NADH+H+-dipendente, o subire una decarbossilazione spontanea per formare acetone.

Il beta-idrossibutirrato è il corpo chetonico con la più alta concentrazione nel sangue durante i periodi di digiuno o fame. La figura sottostante riassume le reazioni della chetogenesi.

Immagine: “Via della chetogenesi. I 3 corpi chetonici (acetoacetato, acetone e beta-idrossibutirrato) sono contrassegnati all’interno di una casella arancione” di Sav vas. Licenza: CC0 1.0

Assorbimento dei corpi chetonici

I corpi chetonici ora formati viaggiano attraverso il flusso sanguigno verso il loro tessuto bersaglio. Il cervello utilizza i corpi chetonici con l’aiuto dei trasportatori monocarbossilati (MCT).

Questi trasportatori si trovano, per esempio, nella membrana plasmatica delle cellule endoteliali degli astrociti e dei neuroni; essi organizzano anche il trasporto del lattato, che può essere ridotto a piruvato. L’assorbimento avviene attraverso il simporto protonico.

Utilizzo dei corpi tetonici

I corpi tetonici possono essere utilizzati in tutto il corpo (soprattutto nel cervello) tranne che nel fegato, poiché quest’organo funziona esclusivamente come sito di sintesi.

Fasi 1 e 2

Nella prima fase di utilizzo (a meno che non sia già avvenuta), il beta-idrossibutirrato viene ossidato ad acetoacetato, il secondo corpo chetonico più comune nel sangue. Questa è una reazione NAD+-dipendente ed è catalizzata dalla beta-idrossibutirrato deidrogenasi.

Nella fase 2, l’acetoacetato viene poi attivato ad acetoacetil-COA attraverso 1 di 2 meccanismi:

• la 3-chetoacil-CoA transferasi trasferisce il gruppo CoA del succinil-CoA (un sottoprodotto del ciclo dell’acido citrico) al gruppo carbossilico dell’acetoacetato, producendo acetoacetil-CoA e succinato.
• Catalizzata dall’acetoacetil-CoA sintetasi, il CoA subisce una reazione ATP-dipendente con il gruppo carbossilico dell’acetoacetato, formando acqua, ATP e acetoacetil-CoA.

Fase 3

Nella fase finale, l’acetoacetil-CoA viene scisso dalla tiolasi con l’uso di 1 CoA per formare 2 acetil-CoA.

L’acetil-CoA è ora disponibile per la produzione di energia nel ciclo dell’acido citrico e per la sintesi degli equivalenti riducenti necessari per mantenere in funzione la catena respiratoria.

Ketoacidosi

Un livello di pH nel sangue < 7,35 è definito acidosi. La chetoacidosi è un’acidosi causata da alte concentrazioni di corpi chetonici nel sangue.

Tutti e 3 i tipi di corpi chetonici sono acidi; cioè, possono provocare una riduzione del pH del sangue, dando origine all’acidosi. Ecco perché possiamo sviluppare una chetoacidosi durante i periodi di digiuno.