Rachel Levene, MD, Mark K. Su, MD, MPH
New York City Poison Center
L’infermiera viene da te e ti dice: “Ehi, ti ricordi quel bambino di 5 anni che deve fare la TAC per cui hai ordinato il midazolam? Ha ricevuto le medicine e ha dato di matto. Cosa vuoi fare ora?
Introduzione
Le benzodiazepine sono uno degli psicotropi più prescritti e i farmaci sedativo-ipnotici più frequentemente usati in regime di ricovero, con una spesa sanitaria annuale stimata di $ 400.000.000.1,2 Esercitano il loro effetto farmacologico attivando il recettore dell’acido γ-aminobutirrico (GABAA), aumentando successivamente la frequenza di apertura dei canali del cloruro e aumentando l’inibizione mediata dal GABA. Questo produce comunemente un effetto calmante sistemico, che si manifesta come sedazione, ansiolisi e amnesia. Tuttavia ci sono rapporti di una reazione paradossale o disinibitoria in seguito alla somministrazione di benzodiazepine che è caratterizzata da eccitazione acuta e ostilità. Queste caratteristiche cliniche includono, ma non sono limitate a, agitazione, aggressività, violenza, movimenti eccessivi, loquacità, pianto eccessivo, impulsività, irritabilità, confusione, comportamento suicida e aumento delle crisi negli epilettici.8,9 Dato l’uso così diffuso, il riconoscimento e il trattamento delle reazioni paradossali alle benzodiazepine sono una parte essenziale della pratica della medicina d’urgenza.
Epidemiologia
Descritte per la prima volta nel 1960 da Ingram e Timbury, le reazioni paradossali da benzodiazepine sono state riportate in tre pazienti, che avevano notato un aumento di energia, ostilità e irritabilità dopo l’uso di clordiazepossido3. Da allora, un numero crescente di casi è stato riportato nella letteratura medica. Nel 1980, Litchfield ha esaminato 16.000 pazienti odontoiatrici che hanno ricevuto diazepam per via endovenosa e ha scoperto che il 29% dei casi ha sperimentato reazioni paradossali, descritte come loquacità, pianto, rabbia e perdita di inibizione. Questi risultati sono stati notati per avere una maggiore incidenza con dosi più elevate nella popolazione generale e dosi di routine nei pazienti più giovani (3-19 anni)4. Nel 1997, Massanari et al hanno trovato un tasso di incidenza dell’1,4% (n=2617) di queste reazioni paradossali in bambini sottoposti a endoscopia con sedazione con midazolam e meperidina5.
Anche se queste reazioni sono ben caratterizzate nella letteratura scientifica e nei case report, grandi revisioni sistematiche hanno costantemente riportato il loro tasso di incidenza dell’1-2%, con molte fonti che citano addirittura l'<1%.6,7,8 Eppure, all’interno di questa bassa prevalenza, sembrano esserci alcuni fattori di rischio che aumentano la suscettibilità a sviluppare reazioni paradosse come: sesso maschile, abusatori ricreativi, disturbi psichiatrici, regimi ad alto dosaggio ed età estreme6,9. Esaminando la relazione tra l’età dei bambini e la dose di midazolam sulle reazioni paradosse, Shin et al (2013) hanno concluso che i bambini di età inferiore ai 3 anni che hanno ricevuto alte dosi di midazolam per via endovenosa erano a maggior rischio di reazioni al midazolam10. È stato postulato che la vulnerabilità associata all’età è alterazioni secondarie nelle risposte farmacodinamiche alle benzodiazepine. Tuttavia, più importante dell’età, il controllo degli impulsi sembra essere il fattore di rischio più importante per la disinibizione, con difficoltà di apprendimento e disturbi neurologici che pongono i maggiori rischi ai pazienti.
Patofisiologia
La fisiopatologia dietro queste presentazioni rimane poco chiara; tuttavia, diverse ipotesi hanno tentato di chiarirne i meccanismi. Lo squilibrio della serotonina è stato descritto come l’impulso per la disinibizione e l’incapacità di controllare il comportamento socialmente inaccettabile. Si ritiene che l’inibizione delle benzodiazepine contribuisca a una perdita di controllo corticale in alcuni pazienti, facilitando l’eccitazione. Infine, la suscettibilità genetica è stata descritta dopo che gli studi sui gemelli monozigoti hanno rivelato forme alleliche multiple dei recettori delle benzodiazepine sui canali GABAA, che possono risultare in risposte farmacodinamiche variabili.11, 12.
Gestione
Tradizionalmente una diagnosi di esclusione, se si sospetta una reazione paradossale alle benzodiazepine, l’agente incriminato deve essere interrotto immediatamente. La gestione con l’osservazione può essere sufficiente13 ; tuttavia, la tranquillizzazione può essere necessaria. Basse dosi di ketamina, propofol, fisostigmina e aloperidolo sono state riportate con successo.9
Inoltre, il flumazenil, un antagonista competitivo delle benzodiazepine con un’insorgenza rapida di 1-3 minuti, ha dimostrato di essere efficace nell’invertire la tossicità.7,14 Un regime accettabile di flumazenil comprende 0,1-0,5 mg IV negli adulti (0,01mg/kg nei pazienti pediatrici), titolato con la stessa dose a distanza di un minuto, con una dose massima di 1mg ogni venti minuti.6 Tuttavia, l’effetto può essere transitorio e richiedere dosi multiple, data la breve emivita del flumazenil rispetto ad alcune benzodiazepine ad azione prolungata15. Va notato che il flumazenil deve essere usato con cautela nei pazienti che sono consumatori cronici di benzodiazepine; o hanno una storia di crisi controllate con benzodiazepine; o hanno una storia di disritmie cardiache.
Conclusione
Le reazioni paradossali alle benzodiazepine rappresentano eventi avversi al farmaco rari e non pericolosi per la vita. Nonostante la loro apparente bassa prevalenza, i medici devono mantenere un alto indice di sospetto quando le benzodiazepine sono somministrate a pazienti ad alto rischio, come i bambini, gli anziani, i maschi, gli abusatori ricreativi e quelli con disturbi psichiatrici. Il riconoscimento tempestivo e il rapido intervento farmacologico sono di solito sufficienti a contrastare questa reazione avversa reversibile al farmaco.
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