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Introduzione

L’emicrania e la cefalea tensiva sono i disturbi primari più comuni che colpiscono l’80% delle persone in tutto il mondo.1 La stima globale della prevalenza dell’emicrania ha mostrato che questa colpisce 1 persona su 10 nel mondo.2 Colpisce il 6% degli uomini e il 18% delle donne e ha un picco di incidenza tra i 25 e i 55 anni.3 Un’analisi sistematica per il Global Burden of Disease (GBD) Study del 2015 ha considerato l’emicrania come il secondo maggior contributore di anni di vita aggiustati per la disabilità (DALY) tra tutti i disturbi neurologici.4

Gli attacchi di emicrania si caratterizzano per essere da moderati a gravi, pulsanti, unilaterali, associati a nausea, vomito, fonofobia e fotofobia. L’attacco di solito dura da alcune ore a 2-3 giorni.5 Circa il 25% dei pazienti con emicrania percepisce un’aura, che è un disturbo transitorio della funzione visiva, sensoriale, linguistica o motoria che precede l’attacco di emicrania. L’emicrania è causata dal rilascio di mediatori infiammatori che producono dolore intorno ai nervi cranici e ai vasi sanguigni. Tali mediatori inducono la disfunzione della muscolatura liscia vascolare.6,7

Le opzioni per il trattamento dell’emicrania rimangono insoddisfacenti a causa della mancanza di efficacia riportata e dei significativi effetti collaterali. Pertanto, gli sforzi per identificare una terapia più efficace e ben tollerata per prevenire l’emicrania rimangono urgenti.8

Negli ultimi anni, la carenza di vitamina D è stata segnalata come un problema di salute pubblica globale. La prevalenza della carenza di vitamina D oscilla tra il 30% e il 50% nelle popolazioni normali.9,10 Nonostante l’elevata esposizione al sole nei paesi mediorientali, questi paesi sono considerati tra le aree ad alta prevalenza di carenza di vitamina D nel mondo.11

C’è una forte evidenza che supporta un’associazione tra carenza di vitamina D e dolore cronico.12 Molta preoccupazione è stata rivolta alla presenza di una possibile relazione tra vitamina D ed emicrania.13-15 Si è scoperto che la vitamina D ha un ruolo nei percorsi coinvolti nella patogenesi dell’emicrania, tra cui la sensibilizzazione al dolore, l’infiammazione e la disfunzione immunitaria.16,17 A livello molecolare, Motaghi et al hanno rivelato che i polimorfismi del gene del recettore della vitamina D (VDR) possono aumentare il rischio di sviluppare l’emicrania senza aura.18

Scopo di questo lavoro

L’obiettivo di questo lavoro è stato quello di studiare la differenza nei livelli sierici di 25-idrossi vitamina D (25(OH) vit D) tra i pazienti con emicrania e i controlli sani. Gli obiettivi secondari erano di determinare le differenze nelle caratteristiche dell’emicrania secondo lo stato della vitamina D e di correlare il livello sierico di 25(OH)-vitamina D con la durata, la frequenza e la gravità degli attacchi di emicrania.

Materiali e metodi

Disegno dello studio

Il presente studio è uno studio caso-controllo. È stato condotto su 40 pazienti con diagnosi di emicrania con o senza aura e 40 controlli sani normali. I pazienti sono stati reclutati nel periodo tra ottobre 2017 e ottobre 2018 dall’ambulatorio di neurologia e dalla clinica del dolore dell’ospedale universitario Beni-Suef, Egitto. Un consenso informato scritto è stato ottenuto da ogni partecipante a questo studio o dal genitore o dal tutore legale per i partecipanti di età inferiore ai 18 anni. Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Lo studio è stato approvato dal comitato etico locale della Facoltà di Medicina, Beni-Suef University, Egitto. Il numero di riferimento del comitato è FWA00015574.

Criteri di inclusione

I pazienti selezionati soddisfacevano i criteri per la diagnosi di emicrania in base ai criteri diagnostici dell’International Classification of Headache Disorders-II (ICHD-II).7 L’età dei pazienti selezionati era compresa tra i 15 e i 55 anni.

Criteri di esclusione

I pazienti del gruppo emicrania sono stati esclusi dallo studio se avevano cefalea secondaria, papilledema bilaterale, o risonanza magnetica (MRI) che mostrava una lesione strutturale del cervello. Sono stati esclusi anche i pazienti con una storia di malattie mediche o metaboliche concomitanti note per influenzare il livello di vitamina D, come malattie infettive, malattie epatiche o renali, malattie gastrointestinali, cancro, sarcoidosi o tubercolosi. I partecipanti di entrambi i gruppi sono stati esclusi dallo studio se hanno consumato integratori di vitamina D nei 3 mesi precedenti (qualsiasi dose); o se stavano assumendo farmaci che potrebbero influenzare il livello sierico di vitamina D come glucocorticoidi, diuretici tiazidici, o statine. Anche le donne incinte sono state escluse dallo studio.

I partecipanti a questo studio sono stati sottoposti a quanto segue

Ripresa della storia riguardante

La frequenza degli attacchi di mal di testa/mese, la durata degli attacchi di mal di testa, la presenza di aura, nausea/vomito, fono/fotofobia, manifestazioni autonome, allodinia, e resistenza ai farmaci.

Valutazione dell’emicrania

L’Headache Impact Test-6 (HIT-6)

Si compone di sei item: dolore, funzionamento dei ruoli, funzionamento sociale, vitalità, disagio psicologico e funzionamento cognitivo. Il paziente deve rispondere a ciascuna delle sei domande usando una delle seguenti cinque risposte: “sempre”, “molto spesso”, “a volte”, “raramente”, o “mai”. Il punteggio totale di HIT-6 varia tra 36 e 78, dove un punteggio più alto del test indica un maggiore impatto dell’emicrania sulle attività quotidiane.19,20

Scala di gravità dell’emicrania (MIGSEV)

Si usa per valutare la gravità dell’emicrania. Comprende i seguenti elementi: nausea, tollerabilità, disabilità nelle attività quotidiane e intensità del dolore. Classifica i pazienti in base all’intensità del mal di testa in tre gruppi: lieve, moderato e grave.21

Valutazione di laboratorio

I campioni di sangue venoso a digiuno al mattino presto (5 mL) sono stati raccolti da tutti i soggetti inclusi in provette semplici da 6 mL e centrifugati entro 30 minuti dalla raccolta. I campioni di siero sono stati congelati a -20°C. La 25-idrossivitamina D sierica è stata considerata l’indicatore più affidabile per la valutazione dello stato della vitamina D, quindi è stata misurata con un test di immunosorbimento enzimatico (ELISA) utilizzando l’apparecchiatura Stat Fax 303Plus. L’intervallo di misurazione era di 5-120 ng/mL. I risultati della vitamina D nel siero sono stati classificati in carenza o insufficienza (vitamina D nel siero<30 ng/mL) e sufficienza (vitamina D nel siero≥30 ng/mL).

Metodi statistici

Il calcolo della dimensione del campione è stato fatto usando il software G*Power versione 3.1.9.2 basato su uno studio pilota fatto prima del presente studio. La probabilità di errore di tipo I (α) era del 5% e la potenza (1-β) era dell’80%. Un totale di 80 partecipanti è stato richiesto per la significatività statistica (40 pazienti e 40 controlli sani di pari età e sesso). I dati sono stati codificati e inseriti utilizzando: il pacchetto statistico per le scienze sociali versione 18 (SPSS v 18). Per il confronto tra le medie delle variabili quantitative nell’emicrania e nei gruppi di controllo è stato utilizzato il test t-test di Student a campione indipendente. Il test Chi-quadrato è stato utilizzato per il confronto tra i dati categorici nei gruppi di emicrania e di controllo e anche nei pazienti con emicrania con un livello normale di vitamina D e quelli con carenza di vitamina D. Il coefficiente di correlazione di Pearson (r) è stato utilizzato per descrivere il grado di relazione tra il livello sierico di 25(OH)-vitamina D e la durata dell’attacco di emicrania in ore, la frequenza degli attacchi/mese, la scala MIGSEV e la scala HIT-6. Il valore di probabilità/significatività (P-value) ≥0.05 non è statisticamente significativo e <0.05 è statisticamente significativo.

Risultati

L’età media dei pazienti nel gruppo emicrania (n=40) era 32.18±7.47 anni, mentre, l’età media dei soggetti nel gruppo controllo (n=40) era 28.8±8.25 anni. Nel gruppo emicrania, il 30% (n=12) dei pazienti erano maschi e il 70% (n=28) erano femmine, mentre nel gruppo di controllo, il 35% (n=14) dei soggetti erano maschi e il 65% (n=26) erano femmine. Non c’era una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi né per l’età (P-value=0,059) né per il sesso (P-value=0,633) (Tabella 1).

Tabella 1 Demografia dei pazienti e gruppi di controllo

Le caratteristiche cliniche dell’emicrania riguardanti la durata degli attacchi in ore, frequenza degli attacchi/mese, lato dell’emicrania, aura, fonofobia/fotofobia, manifestazioni autonome, allodinia, resistenza ai farmaci, scala MIGSEV e scala HIT-6 sono dimostrate nelle tabelle 2 e 3.

Il valore medio del livello sierico di 25(OH)-vitamina D per i pazienti del gruppo emicrania (n=40) era 32.11±18.93 ng/mL, mentre, il valore medio del livello sierico di 25(OH)-vitamina D per i soggetti del gruppo controllo (n=40) era 41.86±17.52 ng/mL. C’era una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi (P-value=0,019) (Tabella 4). Nel gruppo emicrania, il 35% dei pazienti (n=14) aveva un livello normale di vitamina D (≥30 ng/mL) e il 65% (n=26) aveva carenza di vitamina D (<30 ng/mL), mentre, nel gruppo di controllo, il 70% (n=28) dei soggetti aveva un livello normale di vitamina D (≥30 ng/mL) e il 30% (n=12) aveva carenza di vitamina D (<30 ng/mL). C’era una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi (P-value =0.002) (Tabella 5).

Tabella 2 Caratteristiche cliniche caratteristiche cliniche dell’emicrania nel gruppo di pazienti

Tabella 3 Scale per la valutazione dell’emicrania nel gruppo di pazienti

Tabella 4 25(OH)-vitamina D nei pazienti con emicrania e nel gruppo di controllo

Tabella 5 Frequenza della carenza di vitamina D nei e nel gruppo di controllo

I pazienti emicranici e i controlli sono stati stratificati in base al livello sierico di 25(OH)-vitamina D nel siero in soggetti con grave carenza di vitamina D (<12 ng/mL), soggetti con lieve carenza di vitamina D (12-24 ng/mL) e soggetti con vitamina D ottimale (≥25 ng/mL). C’era una differenza statisticamente significativa tra i pazienti con emicrania e controlli (P-value =0.023) (Tabella 6, Figura 1).

Tabella 6 Stratificazione dei pazienti con emicrania e controlli secondo il livello di 25(OH)-vitamina D nel siero

Figura 1 Stratificazione dei pazienti con emicrania e controlli secondo il livello sierico di 25(OH)-vitamina D.

C’era una differenza statisticamente significativa tra i pazienti emicranici con livello normale di vitamina D e quelli con carenza di vitamina D per quanto riguarda la presenza di aura (χ2=3.913, P-value=0.048, Odds ratio=4.28, 95% CI=0.963-19.007), fonofobia/fotofobia (χ2=6.593, P-value=0.01, Odds ratio=6, 95% CI=1.445-24.919), manifestazioni autonomiche (χ2=5.358, P-value=0,021, Odds ratio=9,533, 95% CI=1,08-84,139), allodinia (χ2=3,956, P-value=0,047, Odds ratio=4, 95% CI=0.983-16.271), e resistenza ai farmaci (χ2=3.913, P-value=0.048, Odds ratio=4.28, 95% CI=0.963-19.007) (Tabella 7).

Tabella 7 Effetto della carenza di vitamina D sulle caratteristiche dell’emicrania

C’era una correlazione negativa statisticamente significativa tra il livello di 25(OH)-vitamina D nel siero e la durata dell’attacco in ore (coefficiente r=-0.552, P-value ˂0.001), frequenza degli attacchi/mese (r coefficiente=-0.629, P-value ˂0.001), scala MIGSEV (r coefficiente=-0.492, P-value=0.001), e scala HIT-6 (r coefficiente=-0.506, P-value=0.001) (Tabella 8).

Tabella 8 Correlazione tra 25(OH)-vitamina D sierica e caratteristiche cliniche dell’emicrania

Discussione

Il ruolo della vitamina D è recentemente discusso come un fattore chiave nelle malattie neurovascolari.22,23 La relazione causale tra la carenza di vitamina D e l’emicrania rimane sconosciuta, principalmente a causa del piccolo numero di studi, dei risultati contraddittori e della mancanza di grandi studi clinici randomizzati che valutino gli effetti benefici della supplementazione di vitamina D nell’emicrania.24

L’obiettivo di questo lavoro era di studiare la differenza nei livelli sierici di 25(OH)-vitamina D tra pazienti con emicrania e controlli sani. Gli obiettivi secondari erano di determinare le differenze nelle caratteristiche dell’emicrania secondo lo stato della vitamina D e di correlare il livello sierico di 25 (OH)-vitamina D con la durata, la frequenza e la gravità degli attacchi di emicrania.

Il presente studio ha rivelato che i pazienti con emicrania avevano un livello sierico di 25(OH)-vitamina D significativamente inferiore rispetto ai controlli. L’incidenza di aura, fonofobia/fotofobia, manifestazioni autonome, allodinia e resistenza ai farmaci sono risultati significativamente più alti nei pazienti emicranici con carenza di vitamina D rispetto a quelli con vitamina D normale. C’era una correlazione statisticamente significativa tra il livello sierico di 25(OH)-vitamina D e la durata degli attacchi in ore, la frequenza degli attacchi/mese, la scala MIGSEV e la scala HIT-6.

Tali risultati erano ampiamente coerenti con una serie di studi recenti. Wheeler ha riportato una diminuzione significativa del livello sierico di vitamina D nei pazienti con emicrania cronica rispetto ai controlli. Nel suo studio, ha rivelato che il 14.8% dei pazienti con emicrania cronica aveva un livello sierico di vitamina D inferiore a 20 ng/mL e il 25.9% dei pazienti aveva un livello sierico di vitamina D tra 20 e 30 ng/mL.13Inoltre, Togha et al hanno scoperto che un livello sierico di vitamina D tra 50 e 100 ng/mL era associato a una probabilità di emicrania inferiore dell’80-83% rispetto a quelli con livelli sierici di 25(OH)D inferiori a 20 ng/mL.25

Un case report è stato fatto su due pazienti donne con emicrania mestruale affette da carenza di vitamina D. Con il consumo di vitamina D (1600-1200 UI al giorno) per 2 mesi di trattamento, c’è stata una significativa diminuzione della frequenza degli attacchi di emicrania in entrambe le pazienti.15 Un altro studio è stato fatto su pazienti in postmenopausa con emicrania e carenza di vitamina D. Dopo l’integrazione di vitamina D, c’è stata una significativa riduzione della frequenza e della durata degli attacchi di emicrania.14

Risultati simili sono stati ottenuti da Gazerani et al che ha trovato che i pazienti emicranici con vitamina D supplemento dimostrato una significativa diminuzione della frequenza e della durata degli attacchi di emicrania rispetto a quelli di placebo. Tuttavia, la gravità dell’emicrania, la soglia del dolore alla pressione e i sintomi legati all’emicrania, cioè aura, nausea, foto/fonofobia e allodinia, non hanno mostrato alcun modello significativo di cambiamento nel tempo per entrambi i gruppi (vitamina D rispetto al placebo).26

In contrasto con i nostri risultati, Zandifar et al non hanno rivelato alcuna relazione tra il livello plasmatico di vitamina D e la gravità degli attacchi di emicrania. Inoltre, i livelli plasmatici di vitamina D non erano diversi tra le voci del MIGSEV.27

Similmente, uno studio trasversale fatto su 11.614 partecipanti ha rivelato una relazione insignificante tra carenza di vitamina D ed emicrania. Sorprendentemente, c’era un’associazione significativa tra carenza di vitamina D e cefalea non emicranica.28

Sono stati suggeriti diversi meccanismi per la relazione causale tra carenza di vitamina D ed emicrania. Uno di questi era il basso livello sierico di magnesio riportato nei pazienti con carenza di vitamina D. È interessante notare che è stata dimostrata una correlazione positiva tra le concentrazioni sieriche di 25(OH)-vitamina D e magnesio. La carenza di magnesio è nota per avere un ruolo nella patogenesi dell’emicrania (specialmente l’emicrania mestruale). Dopo la correzione della carenza di magnesio, le caratteristiche dell’emicrania sono migliorate significativamente.29

Un’altra spiegazione dell’associazione osservata tra la carenza di vitamina D e l’emicrania potrebbe essere l’effetto antinfiammatorio della vitamina D, che potrebbe influire sulla neuroinfiammazione associata all’emicrania.30 Diversi studi hanno dimostrato che la vitamina D, a livelli fisiologici, può sopprimere la produzione di citochine pro-infiammatorie come il fattore di necrosi tumorale-α e l’interleuchina-6.31 La vitamina D causa anche un aumento della produzione della citochina anti-infiammatoria, l’interleuchina-10.32

Inoltre, la vitamina D, nella sua forma attiva 1,25(OH)2D, può inibire la sintesi dell’ossido nitrico sintasi inducibile, che genera ossido nitrico (NO).33 NO stimola la sintesi e il rilascio del peptide legato al gene della calcitonina (CGRP) dai neuroni del ganglio trigemino, che a sua volta stimola il rilascio di NO. Quindi, questo potrebbe portare a un ciclo di feedback positivo che può aumentare e mantenere i processi infiammatori all’interno del ganglio trigemino. Questo contribuisce alla sensibilizzazione dei nocicettori meningei durante l’emicrania.34

Insieme, questi risultati possono spiegare la relazione riportata tra la carenza di vitamina D e l’emicrania, ma il meccanismo preciso alla base del ruolo effettivo della vitamina D nella patogenesi dell’emicrania rimane da chiarire.

Test clinici ben progettati dovrebbero essere condotti su un maggior numero di pazienti e per una durata più lunga per studiare gli effetti della correzione della carenza di vitamina D sulle caratteristiche, la frequenza, la gravità e la durata degli attacchi di emicrania. Ulteriori ricerche dovrebbero anche essere dirette ad esplorare i meccanismi molecolari e cellulari alla base dell’effetto della carenza di vitamina D sull’aumento delle probabilità di sviluppare aura, fonofobia/fotofobia, manifestazioni autonomiche, allodinia e resistenza ai farmaci nei pazienti con emicrania.

Conclusione

I pazienti con emicrania hanno un livello sierico di 25(OH)-vitamina D significativamente più basso rispetto ai controlli e questo aumenta la consapevolezza della necessità di uno screening dello stato della vitamina D nei pazienti con emicrania. L’incidenza di aura, fonofobia/fotofobia, manifestazioni autonome, allodinia e resistenza ai farmaci era significativamente più alta negli emicranici con carenza di vitamina D rispetto a quelli con vitamina D normale. C’era una correlazione negativa statisticamente significativa tra il livello sierico di 25(OH)-vitamina D e la durata, la frequenza e la gravità degli attacchi di emicrania.