I trattamenti attuali per i cheloidi e le cicatrici ipertrofiche includono IFN intralesionale; 5-FU; doxorubicina; bleomicina; verapamil; acido retinoico; imiquimod 5% crema; tacrolimus; tamoxifen; tossina botulinica; TGF-beta3; rhIL-10; inibitori del VEGF; etanercept; inibitori del mannosio-6-fosfato (M6P); estratto di cipolla; la combinazione di idrocortisone, silicio e vitamina E; PDT; luce pulsata intensa (IPL); UVA-1; combinazione di butirrato e acido docosaesaenoico; e UVB a banda stretta.
La terapia con IFN, compresi IFN alfa, IFN beta e IFN gamma, ha dimostrato in studi in vitro di ridurre la produzione dei fibroblasti cheloidei di collagene di tipo I, III e VI mRNA.
IFN alfa e IFN beta riducono anche la produzione dei fibroblasti di glicosaminoglicani (GAG), che costituiscono l’impalcatura per la deposizione del collagene dermico. IFN gamma aumenta la produzione di GAG.
IFN alfa, IFN beta e IFN gamma hanno dimostrato di aumentare l’attività della collagenasi. Gli studi hanno dimostrato che IFN gamma modula un percorso apoptotico p53 inducendo i geni legati all’apoptosi. p53 è una proteina sintetizzata dopo un danno al DNA. Una volta riparato il danno, p53 viene degradata. Si ritiene che le mutazioni di questa proteina predispongano le cellule all’iperproliferazione, con conseguente formazione di cheloidi. Inoltre, la p53 è un potente soppressore dell’interleuchina (IL)-6, una citochina implicata in condizioni iperproliferative e fibrotiche.
IFN iniettato nella linea di sutura dei siti di escissione del cheloide può essere profilattico per ridurre le recidive. Berman e Flores hanno riportato un numero statisticamente significativo di recidive di cheloidi in uno studio su 124 lesioni cheloidi dopo un trattamento post-operatorio con iniezione di IFN alfa-2b (5 milioni di U, 1 milione di U iniettato per cm di cicatrice) nei siti di escissione del cheloide (18%) rispetto alla sola escissione (51,1%) e al trattamento TAC (58,4%).
Tredget et al hanno mostrato un aumento significativo del tasso di miglioramento delle cicatrici rispetto al periodo di controllo (P = .004) dopo aver iniettato a 9 pazienti con cicatrici ipertrofiche 1 X 106 unità di IFN alfa-2b ricombinante umano per via sottocutanea, ogni giorno per 7 giorni, e poi 2 X 106 unità somministrate 3 volte a settimana per 24 settimane in totale. La valutazione della cicatrice (P< .05) e il volume della cicatrice (P< .05) sono migliorati anche dopo 3 mesi di trattamento. Nessuna recidiva è stata riportata dopo l’interruzione della terapia con IFN.
Conejo-Mir et al hanno riportato che il 66% dei cheloidi (n = 20) non si sono ripresentati dopo 3 anni di follow-up dopo il trattamento di 30 cheloidi con ablazione laser al biossido di carbonio ad ultrapulsione seguita da iniezioni sublesionali e perilesionali di 3 milioni di UI di IFN alfa-2b 3 volte a settimana.
In uno studio prospettico del 2008, Lee et al hanno riportato una diminuzione della profondità (81,6%, P = .005) e del volume (86,6%, P = .002) trattando 20 cheloidi con una combinazione di TAC intralesionale e IFN alfa-2b rispetto ad un miglioramento non significativo (P = .281 e P = .245, rispettivamente) ottenuto in 20 cheloidi trattati con la sola TAC.
In particolare, tuttavia, diversi studi non sono riusciti a dimostrare l’efficacia di IFN alfa-2b per il trattamento dei cheloidi e delle cicatrici ipertrofiche, tra cui una serie di casi di 5 pazienti trattati da Wong et al, una serie di casi di al-Khawajah di 22 pazienti con cheloidi utilizzando dosi inferiori di IFN alfa-2b rispetto agli studi precedenti, e uno studio clinico prospettico randomizzato di Davison et al in cui 50 pazienti con cheloidi hanno ricevuto iniezioni intradermiche intraoperatorie di IFN alfa-2b a 10 milioni U/mL o TAC a 40 mg/mL, ricevendo entrambi un’ulteriore iniezione 1 settimana dopo.
Le iniezioni intralesionali di cicatrici ipertrofiche di IFN gamma ricombinante umano a 200 mcg (6 X 106 U) per iniezione per 4 settimane sono state riportate da Pittet et al per essere efficaci per alleviare i sintomi in 6 su 7 pazienti e diminuire il rossore, il gonfiore, la compattezza e l’area della lesione in 7 su 7 pazienti. Alla settimana 16, la ricomparsa dei sintomi era minima solo in 2 dei 7 pazienti e un piccolo aumento dell’area della lesione si è verificato in 4 dei 7 pazienti, anche se queste lesioni sono rimaste più piccole dell’area originale.
5-Fluorouracile
5-FU, un analogo della pirimidina con attività antimetabolica, inibisce la proliferazione fibroblastica nella cultura dei tessuti e si ritiene che riduca la cicatrice postoperatoria diminuendo la proliferazione dei fibroblasti. La sua efficacia e sicurezza sono state riportate quando usato come monoterapia o quando usato in combinazione con altri farmaci (es. TAC) per il trattamento di altre condizioni fibrose, tra cui la fibromatosi digitale infantile, i cuscinetti delle nocche, i noduli reumatoidi e la reazione avversa da corpo estraneo e le complicazioni granulomatose sarcoidali dopo l’iniezione di filler nei tessuti molli. Alcuni dati suggeriscono che il 5-FU è efficace nel trattamento delle cicatrici ipertrofiche ed è in qualche modo efficace nei piccoli cheloidi. Diversi studi hanno dimostrato l’efficacia del 5-FU.
In uno studio retrospettivo di 1000 pazienti con cicatrici ipertrofiche e cheloidi in un periodo di 9 anni, il regime più efficace è risultato essere 0,1 mL di TAC (10 mg/mL) e 0,9 mL di 5-FU (50 mg/mL) fino a 3 volte a settimana.
Un totale dell’85% dei cheloidi ha mostrato un miglioramento superiore al 50% in uno studio aperto di Kontochristopoulos et al in cui 20 cheloidi sono stati trattati una volta alla settimana con 5-FU intralesionale (50 mg/mL) per una media di 7 trattamenti, con un tasso di recidiva del 47% entro 1 anno dal trattamento. L’indice proliferativo Ki-67 era significativamente ridotto (P = .0001) dopo il trattamento.
Nanda e Reddy hanno trattato 28 pazienti con cheloidi multipli in uno studio clinico prospettico, randomizzato e non controllato con iniezioni intralesionali settimanali di 5-FU a 50 mg/mL e hanno riportato quasi l’80% dei pazienti con un miglioramento superiore al 50%. La regressione dalla periferia e l’appiattimento si sono verificati in tutti i pazienti. In 22 dei 28 pazienti, i sintomi sono scomparsi completamente, mentre il resto ha mostrato una buona risposta. La diminuzione delle dimensioni è stata riportata nel 70% dei pazienti.
5-FU in combinazione con altre terapie aumenta significativamente l’efficacia rispetto alle modalità singole.
In uno studio randomizzato in doppio cieco, 40 pazienti con cheloidi o cicatrici ipertrofiche hanno ricevuto 8 iniezioni intralesionali settimanali di TAC 10 mg/mL o una combinazione di TAC 4 mg/mL più 5-FU 45 mg/mL. Alla settimana 12, entrambi i gruppi hanno mostrato un miglioramento; tuttavia, le lesioni nel gruppo TAC più 5-FU avevano una flessibilità significativamente maggiore e meno eritema, altezza, lunghezza e larghezza (P< .05) rispetto al gruppo TAC rispetto al basale (P< .05).
In uno studio clinico randomizzato di Asilian et al, 69 pazienti con cheloidi e cicatrici ipertrofiche sono stati trattati con una combinazione di 5-FU (50 mg/mL), TAC (40 mg/mL), e un laser a colorante pulsato (PDL) pompato a flashlamp 585-nm a 5-7,5 J/cm2, dimostrando che era più efficace della TAC e della TAC più 5-FU. Alla settimana 12, una riduzione statisticamente significativa di lunghezza, altezza e larghezza è stata osservata in tutti i gruppi rispetto al basale (P< .05). In uno studio clinico randomizzato, Manuskiatti e Fitzpatrick hanno trovato un miglioramento clinico statisticamente significativo nelle cicatrici cheloidee e ipertrofiche della sternotomia usando queste 3 modalità separatamente e una combinazione di TAC e 5-FU rispetto al basale. Nessuna differenza è stata trovata tra le 4 modalità di trattamento.
5-FU è stato usato per trattare un paziente con cheloidi e cicatrici ipertrofiche dopo la dermoabrasione del viso. Il paziente ha ricevuto 6 iniezioni intralesionali di 5-FU con fogli di silicone applicati successivamente nell’arco di 3 mesi. Durante 7 mesi di follow-up, è stato notato un miglioramento significativo delle dimensioni, del colore e della consistenza delle cicatrici. Inoltre, il dolore e il prurito si erano completamente risolti.
Sadeghinia et al hanno confrontato l’uso della TAC intralesionale 40 mg/mL a 20 mg/cm2 di lesione e il tatuaggio 5-FU (50 mg/ml) in uno studio in doppio cieco. Quaranta pazienti sono stati randomizzati in 2 gruppi, che hanno ricevuto il trattamento ogni 4 settimane per 12 settimane. Alla settimana 44, entrambi i gruppi hanno mostrato un miglioramento in tutti i parametri (eritema, prurito, altezza, superficie e indurimento), ma il miglioramento era più significativo nel gruppo 5-FU (P< .05).
Anche se alcuni studi hanno mostrato buoni risultati, sembra che il triamcinolone sia un’alternativa meglio tollerata e meno tossica del 5-FU nella gestione dei cheloidi.
Doxorubicina (Adriamycin)
La doxorubicina (Adriamycin) è un agente chemioterapico comunemente usato che inattiva irreversibilmente la prolil 4-idrossilasi nei fibroblasti della pelle umana e ha dimostrato di inibire l’assemblaggio della catena alfa del collagene.
Sasaki et al. hanno dimostrato attraverso l’analisi dell’elettroforesi su gel di sodio dodecil solfato-poliacrilammide (SDS-PAGE) che la doxorubicina, ad una concentrazione clinicamente terapeutica di 12,5 µm, inibisce l’assemblaggio delle molecole a tripla elica del collagene. L’analisi SDS-PAGE delle colture di controllo ha mostrato una grande frazione di polipeptidi di procollagene marcati con prolina in conformazione tripla-elica; tuttavia, dopo l’aggiunta di doxorubicina a 12,5 µm, è stata trovata una quantità molto piccola di catene alfa intatte. Questi risultati suggeriscono che l’alterata guarigione delle ferite osservata nei pazienti oncologici che ricevono doxorubicina può derivare dall’inibizione della prolil 4-idrossilasi.
Un altro meccanismo di inibizione della sintesi del collagene indotta dalla doxorubicina include l’inibizione dell’enzima prolidasi, che è fondamentale nel processo di risintesi del collagene, scindendo gli imidodipeptidi contenenti C-terminale, e rendendo la prolina disponibile per il suo riciclo e l’ulteriore generazione di nuovo collagene. Muszynska et al hanno dimostrato questo processo in fibroblasti di pelle umana in coltura, suggerendo anche che questa inibizione è un evento post-traslazionale.
Altri agenti come la doxiciclina, altri farmaci antinfiammatori non steroidei (cioè, acido acetilsalicilico, salicilato di sodio, fenilbutazone, indometacina), daunorubicina, gentamicina, netilmicina, antracicline) sono anche in grado di inibire la prolidasi nei fibroblasti della pelle umana in coltura. Sono necessari ulteriori studi per determinare se la doxorubicina o uno qualsiasi degli agenti sopra menzionati può essere utile per trattare i pazienti con eccessiva cicatrizzazione.
Bleomicina
Le iniezioni di bleomicina causano necrosi dei cheratinociti con un infiltrato infiammatorio misto. Diversi studi hanno dimostrato che la bleomicina può essere usata efficacemente per trattare cheloidi e cicatrici ipertrofiche.
La bleomicina è stata somministrata ad una concentrazione di 1,5 UI/mL a 13 pazienti utilizzando il metodo delle punture multiple. La bleomicina è stata fatta gocciolare sulla lesione, e poi sono state fatte punture multiple sulle lesioni usando una siringa. Sette pazienti hanno avuto un appiattimento completo, 5 pazienti un appiattimento molto significativo e 1 paziente un appiattimento significativo. Allo stesso modo, Espana et al hanno riportato un appiattimento completo in 6 dei 13 pazienti, un appiattimento altamente significativo in 6 dei 13 pazienti e un appiattimento significativo in un solo paziente. Due pazienti hanno presentato una recidiva come un piccolo nodulo 10 e 12 mesi dopo l’ultima infiltrazione.
In un altro studio su 31 cheloidi, i pazienti sono stati trattati con 3-5 infiltrazioni di bleomicina in un periodo di 1 mese. La regressione totale si è verificata nell’84% dei cheloidi, e sia il volume del cheloide che il danno funzionale sono stati ridotti.
Bodokh e Brun hanno riportato un appiattimento completo nel 69,4% di 36 pazienti con cheloidi e cicatrici ipertrofiche. Saray et al hanno ottenuto un appiattimento completo nel 73,3%, un appiattimento altamente significativo nel 6,7% e un appiattimento moderato nel 6,7% delle lesioni dopo la somministrazione di iniezioni intralesionali a getto di bleomicina in 15 pazienti.
Nell’unico studio clinico randomizzato che utilizza la tecnica del tatuaggio, con la quale vengono assorbite quantità minori di farmaco, minimizzando così gli effetti avversi sistemici, Naeini et al hanno riportato risultati significativamente migliori con la bleomicina intralesionale rispetto al gruppo di controllo (cioè, combinazione di crioterapia e TAC) in lesioni più grandi di 100 mm2 (P = .03). Complicazioni locali, come l’iperpigmentazione, sono state osservate nel 75% dei pazienti.
Cinquanta pazienti con cheloidi e cicatrici ipertrofiche sono stati trattati con bleomicina intralesionale. Tre applicazioni sono state date a intervalli di 15 giorni, e una quarta e ultima applicazione è stata data 2 mesi dopo la terza applicazione. Un appiattimento completo è stato osservato nel 44%, un appiattimento significativo nel 22%, un appiattimento adeguato nel 14% e nessun appiattimento nel 20%. Il prurito è stato completamente alleviato nell’89% dei pazienti.
Manca et al hanno trovato che l’elettroporazione in combinazione con la bleomicina è un trattamento efficace per cheloidi o cicatrici ipertrofiche o per coloro che non rispondono ad altri trattamenti. Nel loro studio, 20 pazienti con cheloidi o cicatrici ipertrofiche hanno avuto una riduzione mediana dell’87% del volume e il 94% delle lesioni ha mostrato una riduzione di volume superiore al 50%. Anche i punteggi di duttilità della cicatrice e di eritema erano significativamente ridotti. Meno prurito è stato osservato nell’89% dei pazienti e il dolore è stato ridotto nel 94%.
La combinazione di bleomicina e steroidi intralesionali come il triamcinolone ha mostrato ripetutamente buoni risultati. Più recentemente, Camacho-Martinez et al hanno progettato uno studio in due parti. Hanno usato 0,375 UI di bleomicina e 4 mg di triamcinolone acetonide per 1 cm2 ed è stata considerata una procedura accettabile per il trattamento dei cheloidi. I migliori risultati sono stati ottenuti in cheloidi più grandi di 1 cm2 o se divisi in aree quadrate di 1 cm2.
Verapamil
Verapamil è un bloccante dei canali del calcio che blocca la sintesi e la secrezione delle molecole della matrice extracellulare (es. collagene, GAG, fibronectina) e aumenta la fibrinasi.
In uno studio su 22 pazienti con cheloidi, i pazienti sono stati trattati con l’escissione chirurgica in combinazione con la ricostruzione con W-plastica o innesto cutaneo e iniezione di verapamil (5 trattamenti di verapamil a 2,5 mg/mL – dosi variabili da 0,5-5 mL – a seconda delle dimensioni del cheloide) per un periodo di 2 mesi e sono stati valutati a 2 anni di follow-up. Due pazienti avevano cheloidi di dimensioni ridotte rispetto alla lesione originale, 2 pazienti avevano cicatrici ipertrofiche, 4 pazienti avevano prurito e 1 paziente aveva un cheloide sul sito donatore (sito di innesto cutaneo). La serie di casi ha riportato una media di 6,4 nella soddisfazione del paziente su una scala da 1 a 10.
D’Andrea et al, da uno studio comparativo caso-controllo, hanno riportato la risoluzione nel 54% dei pazienti che avevano i loro cheloidi trattati con una combinazione di escissione chirurgica, rivestimento in silicone e verapamil intralesionale contro il 18% nel gruppo di controllo senza verapamil intralesionale. Il tasso di recidiva era del 36% nel gruppo attivo dopo 18 mesi di follow-up.
In una serie di casi, Skaria ha riportato la risoluzione completa di 4 dei 6 cheloidi e 1 delle 2 cicatrici ipertrofiche a 1 anno di follow-up dopo la rimozione chirurgica della cicatrice e un’ulteriore iniezione intralesionale di verapamil a dosi di 2,5 mg/mL.
Lawrence ha riportato il 55% di cheloidi guariti nel 52% dei pazienti dopo la combinazione di escissione chirurgica, verapamil intralesionale e orecchini a pressione dopo una media di 28 mesi di follow-up.
In uno studio clinico randomizzato, Margaret Shanthi et al hanno confrontato il verapamil intralesionale e la TAC intralesionale per il trattamento dei cheloidi e delle cicatrici ipertrofiche, riportando una riduzione della vascolarizzazione, della flessibilità, dell’altezza e della larghezza in entrambi i gruppi dopo 3 settimane di trattamento. Questo risultato è stato mantenuto a 1 anno dopo l’interruzione del trattamento. Anche se il tasso di miglioramento è stato più rapido nel gruppo TAC, nel complesso, non è stata notata alcuna differenza tra i 2 gruppi.
Ahuja et al hanno studiato 40 pazienti (48 cicatrici) e confrontato gli effetti delle iniezioni di triamcinolone e verapamil. Questo gruppo ha concluso che anche se il trattamento standard di prima linea è ancora il triamcinolone, il verapamil è quasi altrettanto efficace, con pochissimi effetti avversi, e offre un’opzione terapeutica per trattare cicatrici più grandi e recalcitranti.
Acido retinoico
L’acido retinoico diminuisce la normale sintesi dei tonofilamenti e della cheratoialina, aumenta la produzione di sostanze mucoidi e il tasso di crescita delle cellule epidermiche, e inibisce la sintesi del DNA in vitro.
In uno studio clinico che ha coinvolto 21 pazienti con 28 cheloidi e cicatrici ipertrofiche, l’acido retinoico topico è stato applicato per almeno 3 mesi due volte al giorno e ha mostrato risultati positivi nel 77-79% delle lesioni. Questo include una diminuzione delle dimensioni e dei sintomi della cicatrice.
Inoltre, poiché i retinoidi influenzano il metabolismo del collagene, un altro studio che ha coinvolto 9 femmine e 2 maschi con cheloidi trattati con tretinoina 0,05% topicamente per 12 settimane ha mostrato una significativa diminuzione del peso (P< .04) e delle dimensioni (P< .01) dei cheloidi quando si confronta lo stato delle lesioni all’inizio dello studio e alla settimana 12.
Studi in vitro hanno dimostrato che i retinoidi possono modulare la produzione di collagene e la proliferazione dei fibroblasti normali e cheloidei. Applicazioni in vivo di acido retinoico topico allo 0,05% possono portare a una riduzione delle cicatrici ipertrofiche nel 50-100% dei pazienti e dei cheloidi in meno del 20% dei pazienti. Gli effetti avversi più comuni riportati sono stati la fotosensibilità, la dermatite irritante da contatto e l’atrofia della pelle.
I retinoidi possono essere usati anche come trattamento preventivo. Kwon et al hanno confrontato l’uso del gel di silicone e della crema tretinoina dopo aver studiato 44 cicatrici post-chirurgiche. Hanno trovato che dopo 24 settimane di trattamento, entrambe le modalità terapeutiche erano ugualmente efficaci nel prevenire le cicatrici ipertrofiche e i cheloidi rispetto al gruppo di controllo.
Imiquimod
Imiquimod (1–1H-imidazoquinolin-4-amin) appartiene alla famiglia delle imidazoquinoline. Imiquimod induce TNF-alfa, IFN-alfa e IFN-gamma, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IL-12 e altera l’espressione dei marcatori di apoptosi.
In uno studio, 13 cheloidi sono stati trattati con escissione in combinazione con applicazioni notturne di imiquimod 5% crema per 8 settimane. Dieci pazienti con 11 cheloidi hanno completato lo studio di 6 mesi e nessun cheloide è ricomparso dopo 6 mesi. Una leggera irritazione è stata sperimentata con l’applicazione dell’imiquimod, e alcuni pazienti hanno avuto bisogno di un periodo di vacanza dal farmaco. L’iperpigmentazione è stata sperimentata da più della metà dei pazienti nello studio.
In 2 diversi studi pilota, l’imiquimod 5% crema è stato applicato sui cheloidi del lobo dell’orecchio post rasatura o totalmente escissi. È stato dimostrato che il tasso di recidiva sui cheloidi post rasatura era dello 0% dopo 12 mesi di follow-up e del 75% senza recidive dopo 24 settimane di escissione parallela del cheloide. Anche se la presenza di eventi avversi locali non ha influenzato il trattamento, era necessario un periodo di riposo.
In un altro studio, 15 pazienti con cicatrici ipertrofiche 2 mesi dopo un intervento al seno sono state trattate con petrolato o imiquimod 5% crema. A 24 settimane, quasi tutte le cicatrici trattate con imiquimod hanno ottenuto un punteggio migliore dopo la valutazione con scale standardizzate. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con imiquimod ha migliorato la qualità delle cicatrici e la corrispondenza del colore dopo l’intervento.
Più recentemente, in uno studio di Chuangsuwanich et al, 45 pazienti con cheloidi escissi sono stati trattati con imiquimod 5% crema 2 settimane dopo l’operazione, a notti alterne, per 8 settimane. Dopo un periodo di follow-up di 6-9 mesi, 10 dei cheloidi si sono ripresentati (28,6% tasso di recidiva globale), con effetti avversi riscontrati in 13 pazienti (37,1%). È interessante notare che i cheloidi localizzati sul padiglione auricolare avevano il tasso di recidiva più basso (2,9%) rispetto a quelli sulla parete del petto o sul collo (83,3% e 14,3%, rispettivamente).
Tacrolimus
Tacrolimus è un immunomodulatore che inibisce il TNF-alfa. Gli -1, un oncogene, è stato trovato sovraespresso nei fibroblasti dei cheloidi. L’inibizione di questo oncogene può ripristinare il naturale processo di apoptosi e diminuire la proliferazione della proteina ECM. La rapamicina, un analogo stretto del tacrolimus, è stata usata in uno studio in vitro ed è stata trovata per inibire l’oncogene gli -1, dando così un razionale per iniziare le prove cliniche di tacrolimus topico e rapamicina.
In uno studio pilota in aperto, 11 pazienti hanno usato tacrolimus 0,1% unguento due volte al giorno per 12 settimane sui loro cheloidi. Anche se i risultati non erano statisticamente significativi, lo studio ha mostrato una diminuzione dell’indurimento, della tenerezza, dell’eritema e del prurito per la maggior parte dei pazienti.
Kim et al hanno osservato la risoluzione di un cheloide in un paziente durante un corso di tacrolimus topico per la dermatite atopica.
Sirolimus
Sirolimus è un inibitore del target mammifero della rapamicina (mTOR), una serina/treonina chinasi che regola l’espressione del collagene. Inibendo mTOR, sirolimus blocca la risposta a IL-2 e diminuisce la deposizione di ECM. Simile alla rapamicina, il sirolimus inibisce la trasduzione del segnale Gli -1. Le chinasi mTOR formano 2 complessi multiproteici distinti, mTORC1 e mTORC2. In uno studio in vitro ed ex vivo, 2 composti, KU-0063794 e KU-0068650, hanno dimostrato di essere inibitori competitivi potenti e altamente selettivi di mTORC1 e mTORC2 rispetto alla rapamicina, che inibisce solo mTORC1. I composti hanno mostrato una promettente attività antifibrotica, con apparente assenza di tossicità in vivo.
Una maggiore concentrazione di VEGF e una maggiore densità di vasi sanguigni è stata trovata nello strato basale dell’epidermide del tessuto cheloideo rispetto alla pelle normale. Nei cheratinociti cheloidei e nei fibroblasti co-coltivati esposti a sirolimus, l’espressione di VEGF ha dimostrato di essere down-regolata in modo dose-dipendente. Attraverso l’inibizione del VEGF, il sirolimus può controllare il profilo di espressione dei fibroblasti dermici sottostanti.
Tamoxifen
Tamoxifen, un antiestrogeno sintetico non steroideo usato per trattare il cancro al seno, ha dimostrato di inibire la proliferazione dei fibroblasti cheloidi e la loro sintesi di collagene in colture monostrato. Hu et al hanno dimostrato che il tamoxifene esibisce un’inibizione dose-dipendente e reversibile della contrazione del fibroblasto dermico umano adulto in vitro.
Tamoxifene ha anche dimostrato di ridurre la produzione di TGF-alfa, e della sua isoforma TGF-alfa1, da parte dei fibroblasti cheloidi in vitro. Mikulec et al hanno dimostrato che i fibroblasti cheloidi hanno una produzione significativamente inferiore di TGF-alfa1 quando sono esposti a 16 µmol/L di tamoxifene al secondo giorno di cultura rispetto ai fibroblasti cheloidi di controllo (P = .05).
Tossina botulinica A
La tossina botulinica A (BTA) è una neurotossina che causa una paralisi flaccida della muscolatura locale e riduce la tensione della pelle. Questa riduzione della forza di tensione della pelle durante il corso della guarigione della ferita può rappresentare un nuovo obiettivo terapeutico per il trattamento dei cheloidi.
In uno studio in vitro, il 64% dei fibroblasti coltivati è risultato essere nella fase G0-G1 del ciclo cellulare quando esposto al BTA, mentre il 35,4% era nelle fasi proliferative (cioè, G2, M, S). In confronto, i fibroblasti in coltura non esposti al BTA avevano la seguente distribuzione: 36% (G0-G1) e 64% (fasi proliferative). L’effetto del BTA sulla distribuzione del ciclo cellulare dei fibroblasti può indicare che il BTA può migliorare l’eventuale aspetto e inibire la crescita delle cicatrici ipertrofiche e dei cheloidi.
In uno studio prospettico e non controllato che valuta gli effetti del BTA nel trattamento dei cheloidi, 12 cheloidi sono stati iniettati per via intralesionale ad una concentrazione di 35 U/mL, con una dose totale che varia da 70-140 U per sessione. Le iniezioni sono state fatte a intervalli di 3 mesi per un massimo di 9 mesi. A 1 anno di follow-up, i risultati terapeutici sono stati eccellenti (n = 3), buoni (n = 5) e discreti (n = 4), e nessun paziente ha fallito la terapia o ha mostrato segni di recidiva.
Diciannove pazienti con cicatrici ipertrofiche hanno ricevuto iniezioni intralesionali di BTA (2,5 U/mL a intervalli di 1 mese) per 3 mesi. Tutti i pazienti hanno mostrato un miglioramento accettabile delle cicatrici a 6 mesi di follow-up. I punteggi di eritema, prurito e duttilità erano significativamente più bassi dopo le iniezioni di BTA rispetto al basale.
In una serie di casi, 12 pazienti (n=10 bianchi, n=01 cinesi e n=01 sud asiatici) con cheloidi in diverse parti del corpo (n=9 presternali; n=3 collo, coscia e guancia), precedentemente trattati con modalità convenzionali, hanno ricevuto tra le 20 e le 100 unità di BTA ad ogni visita negli ultimi 5 anni (non è stata specificata la frequenza). Otto pazienti hanno ricevuto iniezioni intradermiche alternate di triamcinolone. Il completo appiattimento dei cheloidi è stato ottenuto dopo un intervallo di 2-43 mesi di iniezioni ripetute. Due dei 12 pazienti hanno avuto recidive adiacenti alle aree precedentemente trattate. Un paziente ha sviluppato un’atrofia, con conseguente ulcerazione e ulteriori recidive.
Le iniezioni intramuscolari di BTA insieme alle tecniche di revisione delle cicatrici sul viso possono aiutare a ridurre lo sviluppo di una cicatrice più ampia.
Sono necessari studi più ampi, randomizzati e controllati per determinare il ruolo del BTA nel trattamento dei cheloidi e delle cicatrici ipertrofiche.
TGF-beta e isomeri
TGF-beta e i suoi isomeri hanno dimostrato di svolgere un ruolo centrale nei disturbi fibrotici caratterizzati da un eccessivo accumulo di materiale di matrice interstiziale nei polmoni, nei reni, nel fegato e in altri organi. TGF-beta1 e TGF-beta2 hanno dimostrato di stimolare i fibroblasti a produrre collagene e di avere un effetto diretto e indipendente sulla contrazione dei fibroblasti in vitro. Tuttavia, il TGF-beta3 può prevenire la cicatrizzazione.
Uno studio di Shah et al ha dimostrato che l’aggiunta esogena di TGF-beta3 riduce la deposizione di fibronectina e collagene di tipo I e III nelle prime fasi della guarigione delle ferite cutanee dei ratti e nella cicatrizzazione complessiva della ferita.
Un nuovo prodotto antifibrotico, l’avotermina (Juvista, Renovo; Manchester, Regno Unito) è stato ampiamente studiato. L’avotermina deriva dal TGF-beta3 umano ricombinante. Questo prodotto ha dimostrato di essere promettente in uno studio di fase I e in 2 studi di fase II completati nel Regno Unito. In questi studi, le ferite trattate con avotermin hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’aspetto delle cicatrici, con un tasso di risposta superiore al 70%. Dopo aver analizzato i dati di sicurezza su più di 1500 soggetti umani, l’avotermina non sembra avere problemi di sicurezza o tollerabilità per l’uso nella prevenzione o riduzione delle cicatrici.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, all’interno del paziente, di fase II per indagare la sicurezza e l’efficacia di 200 ng per 100 μL per cm lineare di margine della ferita di avotermina quando viene somministrata due volte dopo un intervento di revisione della cicatrice, l’analisi complessiva ha mostrato che l’endpoint primario (cioè la valutazione fotografica da parte di un pannello laico in un periodo dalla settimana 6 al mese 7 post-intervento utilizzando una scala analogica visiva) è stato soddisfatto (P = .038). Anche la valutazione dello sperimentatore a 7 mesi dopo l’intervento utilizzando una scala analogica visiva ha ottenuto la significatività statistica (P = .036). Circa il 75% delle cicatrici valutate a 7 mesi dalle ferite trattate con avotermina sono state considerate avere una struttura più simile alla pelle normale rispetto al placebo nell’analisi istopatologica.
Bush et al hanno valutato 71 soggetti (di età compresa tra 18 e 45 anni) che hanno ricevuto avotermina a 50 o 200 ng/100 μL/centimetro lineare di margine della ferita. Le ferite incisionali sull’aspetto interno di ogni braccio superiore sono state randomizzate per ricevere quanto segue: nessuna iniezione (solo cura standard della ferita), 1 iniezione intradermica di avotermina o placebo (immediatamente prima dell’intervento), o 2 iniezioni di avotermina o placebo (immediatamente prima dell’intervento e 24 ore dopo). L’avotermina a 200 ng/100 μL/centimetro lineare, somministrata una o due volte, ha ottenuto miglioramenti significativi nell’aspetto della cicatrice rispetto ai controlli (P< .02 per tutti i confronti). La dose di 50-ng, somministrata due volte, ha ottenuto miglioramenti significativi nell’aspetto della cicatrice rispetto al placebo (P = .043). Il trattamento è stato ben tollerato.
Uno studio randomizzato in doppio cieco (RN1001-0042) ha valutato l’efficacia e la sicurezza di 4 dosi di avotermina somministrate una volta. Un totale di 156 pazienti sottoposti a chirurgia bilaterale per rimuovere le vene varicose delle gambe mediante legatura safenofemorale e stripping della vena safena lunga sono stati studiati. Sono state somministrate quattro diverse dosi di avotermina (5, 50, 200 o 500 ng per 100 µL, a 100 µL per cm lineare di margine della ferita). La variabile primaria di efficacia era il Total Scar Score del pannello laico (ToScar) valutato tra 6 settimane e 7 mesi. Avotermin 500 ng ha migliorato significativamente l’aspetto della cicatrice inguinale rispetto al placebo (differenza media di ToScar del pannello laico 16-49 mm; P = .036). Avotermin 500 ng per 100 µL per cm lineare di margine della ferita dato una volta è ben tollerato e migliora significativamente l’aspetto della cicatrice.
La terapia TGF è attualmente studiata in studi clinici in corso per l’uso come trattamento adiuvante dopo l’escissione di cheloidi del lobo dell’orecchio.
Fattore di crescita epidermico
Il fattore di crescita epidermico (EGF) è un fattore di crescita prodotto da piastrine, macrofagi e monociti ed è attivato dal legame con il recettore EGF presente su cheratinociti e fibroblasti. Agisce stimolando la proliferazione dei cheratinociti e alterando l’attività dei fibroblasti, con conseguente riduzione del tempo di guarigione e miglioramento della resistenza alla trazione delle cicatrici. Si è scoperto che è coinvolto nella guarigione delle ferite. È up-regolato all’inizio del periodo fetale e si pensa che sia un’importante citochina nella guarigione fetale senza cicatrici.
Il ruolo dell’EGF umano ricombinante (rhEGF) nelle cicatrici è stato studiato. In un modello murino di ferita a tutto spessore, rhEGF ha diminuito l’espressione di TGF-beta1, sopprimendo la deposizione di collagene e riducendo le cicatrici cutanee.
rhEGF è stato anche studiato in studi umani. Shin et al hanno valutato gli effetti del rhEGF per la prevenzione delle cicatrici dopo la tiroidectomia. La Vancouver Scar Scale (VSS) totale era significativamente più bassa nel trattamento rispetto al gruppo di controllo, anche se eritema, pigmentazione, elasticità e idratazione non erano significativamente diversi.
Idrogel scaffold
Hydrogel scaffold è approvato per l’uso in Europa per il miglioramento della guarigione delle ferite e delle cicatrici ed è disponibile come uno scaffold idrogel iniettabile di gelatina e destrano suino. La sua approvazione è per l’iniezione di siti incisionali immediatamente prima della chiusura. Si pensa che funzioni come un reticolo per l’adesione dei fibroblasti, portando a una distribuzione più regolata e organizzata, con un migliore risultato di guarigione della ferita.
Idrogel scaffold è stato anche studiato nel trattamento dei cheloidi. Berman et al hanno studiato 19 soggetti con 26 cheloidi dell’orecchio. Sono stati trattati con l’escissione seguita dall’iniezione di 3 mL di scaffold per 2,5 cm di margine della ferita, insieme all’approssimazione del margine della ferita e alla chiusura. Al follow-up di 12 mesi, il tasso di recidiva era del 19,2%, e ciascuna delle recidive misurava meno del 15% del volume originale, con il 60% delle recidive che misuravano meno del 5%. Inoltre, la soddisfazione media del paziente per la cicatrice su una scala da 1 a 10 è stata di 9,9.
Altri potenziali obiettivi
Potenziali obiettivi terapeutici includono l’omologo decapentaplegico (Smad)3, la proteina-1 del gruppo ad alta mobilità e la calcimicina.