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Gli analoghi nucleosidici costituiscono una classe di farmaci con un’importante attività contro i tumori maligni linfoidi indolenti, compresa la LLC. Gli agenti di questa classe comprendono fludarabina, cladribina e pentostatina. La fludarabina è il più ampiamente studiato di questi analoghi nucleosidici ed è attualmente la terapia di prima linea più comunemente usata nella LLC.

Si deve notare che molti studi clinici nella LLC rappresentano una popolazione più giovane, che può tollerare regimi di chemioterapia aggressivi per mostrare risultati impressionanti.

Vari regimi di combinazione hanno mostrato tassi di risposta migliori in diversi studi randomizzati, ma non sono riusciti a mostrare alcun vantaggio in termini di sopravvivenza. I regimi combinati più comuni sono i seguenti:

• Fludarabina, ciclofosfamide e rituximab (FCR)
• Pentostatina, ciclofosfamide, e rituximab (PCR)
• Fludarabina, ciclofosfamide e mitoxantrone (FCM)
• Ciclofosfamide, vincristina, e prednisone (CVP)
• Ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (CHOP)

Uno studio di Robak et al ha dimostrato che la cladribina o la fludarabina, in combinazione con la ciclofosfamide, sono ugualmente efficaci nella LLC progressiva precedentemente non trattata. Gli autori hanno concluso che la cladribina o la fludarabina e la ciclofosfamide sono regimi di prima linea sicuri per la LLC progressiva; tuttavia, entrambe le combinazioni hanno un’attività insoddisfacente nei pazienti con delezione 17p13 (gene TP53).

La combinazione bendamustina/rituximab ha avuto un rinnovato interesse. In uno studio tedesco di fase II su 72 pazienti pretrattati, il tasso di risposta globale era del 59% e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) era di quasi 15 mesi.

Il focus attuale nella LLC è sulle terapie mirate in varie combinazioni. Queste si sono già dimostrate superiori alla chemioimmunoterapia. Attualmente, la chemioimmunoterapia è riservata ai pazienti giovani e in forma con caratteristiche favorevoli della LLC, che rappresentano meno del 10% di tutti i casi di LLC. Tuttavia, dato il rischio di neoplasie secondarie (per esempio, sindromi mielodisplastiche, leucemia mieloide acuta), anche questi pazienti possono preferire la terapia mirata.

Bendamustina

Uno studio di fase III che ha confrontato la bendamustina con il clorambucil in pazienti naïve al trattamento che non erano considerati candidati a regimi più aggressivi, come la FCR, non ha mostrato alcun miglioramento della sopravvivenza complessiva, ma la risposta completa era più alta con la bendamustina che con il clorambucil (21% contro 10%) e la PFS era più lunga (21 mesi contro 9 mesi). L’uso di bendamustina non ha compromesso la qualità della vita.

Alemtuzumab

Alemtuzumab è un anticorpo monoclonale diretto al CD52 che è approvato per l’uso nella LLC sia come agente di prima linea che per il salvataggio in pazienti con malattia refrattaria alla fludarabina. Alemtuzumab ha dimostrato di essere efficace nel trattamento della LLC con mutazioni di p53. Questo è in contrasto con il rituximab, che non è efficace nella LLC con mutazioni p53. Anche se molto efficace nel liberare il midollo osseo dalla malattia, l’alemtuzumab ha mostrato solo un’attività limitata nel liberare la linfoadenopatia voluminosa.

L’alemtuzumab sembra avere un ruolo nella terapia di consolidamento per l’eliminazione della malattia minima residua. In uno studio, il 38% dei pazienti trattati con il consolidamento di alemtuzumab dopo la chemioterapia di induzione ha avuto una remissione molecolare della malattia. Da notare che tre pazienti in questo studio hanno sviluppato un linfoma a grandi cellule B positivo al virus di Epstein-Barr; due di questi linfomi si sono risolti spontaneamente e il terzo ha risposto al cidofovir e all’immunoglobulina.

Due studi di fase II hanno valutato il trattamento aggressivo con CFAR (FCR e alemtuzumab) per la LLC ad alto rischio come trattamento di prima linea e di salvataggio. Sebbene la PFS mediana sia stata di 38 mesi e la sopravvivenza globale mediana non sia stata raggiunta nello studio di prima linea, la terapia può essere interessante come regime per ottenere una risposta completa nella popolazione della LLC con delezione 17p prima del trapianto allogenico di cellule staminali in pazienti selezionati con eccellente performance status.

Nei pazienti pretrattati, quando usato come salvataggio e confrontato con FCR, l’aggiunta di alemtuzumab a FCR non ha mostrato alcun miglioramento nella PFS o nella sopravvivenza globale. Infezioni gravi si sono sviluppate nel 74% dei pazienti ad un certo punto durante o dopo il trattamento. Il German CLL Study Group ha chiuso prematuramente uno studio di fase III che prevedeva il consolidamento di alemtuzumab a causa di gravi infezioni nel braccio alemtuzumab; tuttavia, questo non è stato riscontrato in altri studi fino ad oggi.

Profilassi antivirale e antibiotici profilattici per Pneumocystis jiroveci sono raccomandati per i pazienti che ricevono alemtuzumab durante e per 2-4 mesi dopo il trattamento, o finché la loro conta CD4 supera le 250 ×109 cellule. La reazione a catena della polimerasi (PCR) del citomegalovirus (CMV) è anche raccomandata per monitorare la riattivazione del CMV. Se viene rilevato il CMV, l’alemtuzumab deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato fino a quando il CMV non diventa non rilevabile.

Una revisione del database Cochrane del 2012 che includeva cinque studi randomizzati controllati (845 pazienti) non ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza o della PFS quando l’alemtuzumab veniva confrontato con il rituximab (2 studi). La PFS (ma non la sopravvivenza globale) è stata migliorata quando l’alemtuzumab è stato confrontato con il clorambucil, al prezzo di un aumento delle infezioni da CMV nel braccio alemtuzumab (1 studio). In altri due studi esaminati, l’alemtuzumab è stato superiore a nessuna terapia per la sopravvivenza globale in uno studio, ma uno dei due studi ha dovuto essere chiuso prematuramente a causa di gravi infezioni nel gruppo alemtuzumab. Continuiamo quindi a raccomandare alemtuzumab solo per quei pazienti con mutazione p53 (p17) e quelli in cui un regime a base di fludarabina ha fallito, e non come agente di prima linea a causa della sua tossicità.

Anticorpi monoclonali

I seguenti anticorpi monoclonali sono approvati per l’uso nella LLC:

• Ofatumumab
• Obinutuzumab
• Duvelisib

Altri anticorpi monoclonali in sviluppo che sono in fase di studio nella CLL includono hLL1, epratuzumab e lumiliximab. Nonostante i risultati promettenti in uno studio di fase I/II, uno studio di fase III che confronta la FCR con e senza lumiliximab in pazienti con LLC recidivata è stato interrotto in anticipo quando un’analisi ad interim non ha mostrato un’efficacia sufficiente della combinazione di lumiliximab con FCR.

Ofatumumab

Ofatumumab (Arzerra), un anticorpo monoclonale anti-CD20, è stato approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) nel 2010 per la LLC refrattaria a fludarabina e alemtuzumab. Ofatumumab è anche approvato per l’uso in combinazione con clorambucil per i pazienti non trattati con la LLC in cui la terapia a base di fludarabina è inappropriata.

L’approvazione si è basata sui risultati di uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto su 447 pazienti che non erano idonei alla terapia a base di fludarabina. La PFS mediana è stata di 22,4 mesi con il trattamento combinato di ofatumumab e clorambucil contro 13,1 mesi con la monoterapia con clorambucil (P< 0,001). Nel gennaio 2016, l’indicazione di ofatumumab è stata ampliata per includere il trattamento esteso come agente singolo per i pazienti che sono in risposta completa o parziale dopo almeno due linee di terapia per la LLC ricorrente o progressiva.

Nell’agosto 2016, l’indicazione di ofatumumab è stata ulteriormente estesa per includere l’uso in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide nella LLC recidivata. L’approvazione si è basata sullo studio internazionale COMPLEMENT 2 (N = 365) in pazienti con LLC recidivata. La PFS con ofatumumab più fludarabina e ciclofosfamide (OFC) è stata di 28,9 mesi rispetto ai 18,8 mesi con fludarabina e ciclofosfamide (FC) da soli (P=0,0032). L’aggiunta di ofatumumab è stata riportata come ben tollerata. La sopravvivenza globale mediana era di 56,4 mesi nel braccio OFC contro 45,8 mesi nel braccio FC (P=0,1410).

Obinutuzumab

Obinutuzumab (Gazyva) è un altro anticorpo monoclonale citolitico diretto da CD20. È stato approvato dalla FDA nel 2013 per la LLC precedentemente non trattata in combinazione con il clorambucil. Obinutuzumab è il primo farmaco con una designazione di terapia innovativa a ricevere l’approvazione della FDA. Questa designazione significa che obinutuzumab ha il potenziale per offrire un miglioramento sostanziale rispetto alle terapie disponibili per i pazienti con malattie gravi o pericolose per la vita.

L’approvazione di obinutuzumab si è basata su uno studio pivotale di fase III in 356 pazienti (età media, 73 anni) con LLC precedentemente non trattata, in cui la PFS mediana era significativamente migliore nei pazienti che hanno ricevuto obinutuzumab in combinazione con clorambucil rispetto a quelli trattati con il solo clorambucil (23 vs 11,1 mo; P< 0,0001). Questi risultati hanno effettivamente messo fine all’uso del clorambucil come monoterapia.

Duvelisib

Duvelisib (Copiktra) è stato approvato nel 2018 per la LLC recidivata o refrattaria o il linfoma piccolo linfocitico (SLL) in pazienti che avevano ricevuto almeno 2 terapie precedenti. L’approvazione si è basata in parte sullo studio clinico di fase III DUO (n=319), in cui duvelisib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o di morte del 48% rispetto a ofatumumab, e più pazienti hanno risposto a duvelisib che a ofatumumab (73,8% vs 45,3%; P < 0,0001 sia per CLL che SLL). La PFS mediana era più lunga tra quelli trattati con duvelisib (13,3 vs 9,9 mesi; p < 0,0001), anche nei pazienti con la mutazione del(17p) (12,7 vs 9,0 mesi; P = 0,0011). La sopravvivenza globale (OS) è stata simile tra le 2 coorti di trattamento (P = 0,48).

Terapia combinata con anticorpi monoclonali

Trials hanno studiato la combinazione di anticorpi monoclonali con agenti chemioterapici. Il rituximab come singolo agente ha prodotto solo risposte parziali di breve durata, ma è stato ampiamente utilizzato in combinazione con farmaci chemioterapici (es. fludarabina). I pazienti con trisomia 12q possono esprimere livelli più alti di CD20, rendendo così le cellule tumorali più vulnerabili ai biologici contro CD20.

Fludarabina ha dimostrato di downregolare CD55 e CD59; queste sono proteine coinvolte nella resistenza al complemento, e la loro perdita aumenta l’azione del rituximab. La fludarabina combinata con il rituximab ha dimostrato di avere tassi di remissione clinica più alti della fludarabina da sola negli studi clinici. Uno studio prospettico a braccio singolo su pazienti trattati inizialmente con fludarabina e rituximab ha riportato che la sopravvivenza globale mediana era di 85 mesi. Dopo 5 anni, il 71% dei pazienti era vivo e il 27% era libero da malattia.

La combinazione di fludarabina e ciclofosfamide con rituximab (FCR) ha dimostrato di produrre migliori tassi di risposta clinica rispetto a quelli visti con fludarabina o fludarabina e ciclofosfamide (FC) nella terapia di salvataggio per i pazienti con CLL precedentemente trattati. Uno studio di Robak et al su 552 pazienti con LLC precedentemente trattati ha rilevato che dopo un follow-up mediano di 25 mesi, la PFS mediana era di 30,6 mesi con FCR rispetto a 20,6 mesi con FC. Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto la FCR hanno dimostrato una sopravvivenza libera da eventi significativamente migliore, il tasso di risposta, il tasso di risposta completa, la durata della risposta e il tempo per un nuovo trattamento della LLC o la morte.

Uno studio su pazienti nativi al trattamento con LLC CD20-positiva ha rilevato che 3 anni dopo la randomizzazione, la PFS era del 65% con FCR rispetto al 45% con FC. La sopravvivenza globale era dell’87% contro l’83%, rispettivamente. La neutropenia di grado 3 e 4 e la leucocitopenia erano più comuni con la FCR, ma altri effetti collaterali, comprese le infezioni gravi, non erano aumentati.

Uno studio di fase III in pazienti con CLL precedentemente trattati ha rilevato che la fludarabina più l’alemtuzumab (n=168) ha prodotto una PFS più lunga rispetto alla sola fludarabina (n=167; mediana 23,7 mesi contro 16,5 mesi, P=0-0003). Anche la sopravvivenza globale era superiore con la combinazione. La combinazione di ciclofosfamide, fludarabina, alemtuzumab e rituximab (CFAR) è attualmente in fase di studio negli studi clinici.

Tuttavia, la combinazione di obinutuzumab/clorambucil è risultata superiore a rituximab/clorambucil in uno studio su 781 pazienti affetti da LLC non trattati. La PFS mediana è stata di 27 mesi nel gruppo obinutuzumab/clorambucil, rispetto ai 15 mesi del gruppo rituximab/clorambucil; il tasso di risposta globale è stato del 78% contro il 65%, rispettivamente. Alla fine del trattamento, la malattia minima residua (MRD) nel midollo osseo era del 19,5% nei pazienti che hanno ricevuto obinutuzumab/clorambucil, contro il 2,6% nei pazienti che hanno ricevuto rituximab/clorambucil, e la MRD nel sangue era del 37,7% e 3,3%, rispettivamente.

Ibrutinib

Nel febbraio 2014, la FDA ha approvato l’inibitore della tirosin-chinasi Bruton (BTK) ibrutinib per la LLC in pazienti che avevano ricevuto almeno una terapia precedente. L’approvazione accelerata era basata su uno studio clinico di 48 partecipanti precedentemente trattati. In media, i partecipanti avevano ricevuto una diagnosi di LLC 6,7 anni prima dello studio e avevano ricevuto quattro terapie precedenti. Tutti i partecipanti allo studio hanno ricevuto ibrutinib 420 mg/giorno PO fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia. Il tasso di risposta complessivo è stato quasi del 58%. Al momento dello studio, la durata della risposta variava da 5,6 a 24,2 mesi. Un miglioramento della sopravvivenza o dei sintomi legati alla malattia non è stato stabilito.

Nel 2014, la FDA ha approvato un’indicazione estesa per ibrutinib per il trattamento dei pazienti con CLL con una delezione nel cromosoma 17, che è associata a una scarsa risposta ai trattamenti standard. L’approvazione dell’indicazione estesa si basava su un’analisi di un sottogruppo di 127 pazienti con CLL con delezione 17p dallo studio RESONATE, in cui i pazienti trattati con ibrutinib hanno sperimentato una riduzione del 75% del rischio di progressione della malattia o di morte.

Nel 2016, la FDA ha ulteriormente ampliato l’indicazione di ibrutinib per includere i pazienti naïve al trattamento. L’approvazione si è basata sullo studio RESONATE-2 (n=269) che ha confrontato ibrutinib con clorambucil in pazienti con CLL naïve al trattamento che avevano 65 anni o più. Durante un follow-up mediano di 18,4 mesi, la PFS era significativamente più lunga con ibrutinib che con il clorambucil (mediana, non raggiunta vs. 18,9 mo), con un rischio di progressione o morte che era dell’84% più basso con ibrutinib che con il clorambucil (P< 0,001). Ibrutinib ha prolungato significativamente la sopravvivenza globale (stimata 98% vs 85%) con un rischio relativo di morte che era dell’84% più basso nel gruppo ibrutinib che nel gruppo clorambucil (P=0,001).

Tuttavia, l’ipertensione si sta dimostrando un evento avverso estremamente comune nei pazienti che prendono ibrutinib. In uno studio su 562 pazienti consecutivi trattati con ibrutinib per tumori maligni delle cellule B, Dickerson et al hanno scoperto che una nuova ipertensione si è sviluppata nel 71,6% dei pazienti, e l’ipertensione esistente è peggiorata in un ulteriore 6,7% dei pazienti in una mediana di 30 mesi. Dei nuovi casi di ipertensione, il 17,7% era di grado elevato (pressione sanguigna > 160/100 mmHg). L’ipertensione nuova o peggiorata era associata a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (hazard ratio 2,17). Salem et al hanno riferito che eventi cardiaci gravi e occasionalmente fatali possono verificarsi in pazienti che assumono ibrutinib.

La resistenza a Ibrutinib è molto insolita. Tuttavia, quando si verifica è frequentemente dovuta a mutazioni BTK nel sito di legame di ibrutinib che interferiscono con il legame di ibrutinib, o a mutazioni gain-of-function in PLGC2 che causano l’attivazione del percorso senza interazione BTK. In alcuni casi entrambe queste mutazioni si verificano insieme. Alcuni studi iniziali hanno anche suggerito che la terapia con inibitori BTK può portare a selezione ed espansione clonale.

Acalabrutinib

Nel 2019 la FDA ha approvato l’inibitore BTK acalbrutinib per il trattamento degli adulti con CLL, così come per la SLL. L’approvazione si è basata su due studi randomizzati controllati in pazienti con CL: ELEVATE-TN e ASCEND. In ELEVATE-TN, che includeva 535 pazienti con LLC precedentemente non trattati, la PFS era significativamente più lunga con acalabrutinib come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab, rispetto a obinutuzumab più clorambucil. In ASCEND, che includeva 310 pazienti con LLC recidivata o refrattaria dopo almeno una precedente terapia sistemica, la PFS era significativamente più lunga con acalabrutinib rispetto a idelalisib o bendamustina più un prodotto rituximab.

Idelalisib

Nel 2014, la FDA ha approvato l’inibitore orale della chinasi idelalisib per il trattamento della LLC recidivata, del linfoma non-Hodgkin a cellule B follicolari recidivato e della SLL recidivata. Il farmaco è stato approvato per l’indicazione CLL recidivata per l’uso in combinazione con rituximab. L’approvazione si è basata su uno studio controllato con placebo in 220 pazienti in cui i pazienti trattati con idelalisib più rituximab hanno mostrato una PFS significativamente più lunga (10,7 mesi) rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo più rituximab (5,5 mesi).

Venetoclax

Venetoclax (Venclexta) è stato approvato dalla FDA nel 2016 per i pazienti con CLL con delezione 17p, come rilevato da un test approvato dalla FDA, che hanno ricevuto almeno una terapia precedente. Si tratta di un inibitore selettivo della proteina regolatrice del linfoma a cellule B 2 (Bcl-2), una proteina antiapoptotica.

L’approvazione si è basata su uno studio clinico multicentrico, in aperto, su 106 pazienti precedentemente trattati con CLL e delezione 17p in cui venetoclax è stato iniziato con un programma settimanale ramp-up che inizia a 20 mg e aumenta fino a 50 mg, 100 mg, 200 mg e infine 400 mg una volta al giorno. Il trattamento è stato continuato con 400 mg/giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile.

Il tempo mediano di trattamento al momento della valutazione era di 12,1 mesi (range: da 0 a 21,5 mesi). L’endpoint primario di efficacia, il tasso di risposta globale (ORR), è stato dell’80%. Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 0,8 mesi (range: da 0,1 a 8,1 mesi). La durata mediana della risposta (DOR) non è stata raggiunta con circa 12 mesi di follow-up mediano. La DOR variava da 2,9 a 19 e più mesi.

La resistenza a venetoclax può verificarsi attraverso la trasformazione Richter in linfoma diffuso a grandi cellule B o la recidiva della LLC. La trasformazione Richter è stata associata a mutazioni BCL2 che impediscono il legame di venetoclax ai domini BCL2; mutazioni BTG1; upregulation di cloni che esprimono un kayotype convoluto; mutazioni nei geni della chinasi ciclina-dipendente; e l’espressione potenziata di BCL-XL e MCL1, che sono anti-apoptotiche.

Lenalidomide

Lenalidomide è un farmaco immunomodulatore attualmente approvato per l’uso nel mieloma multiplo e nella sindrome mielodisplastica con delezione del cromosoma 5q. Negli studi di fase II, la lenalidomide ha dimostrato efficacia nella LLC recidivata o refrattaria ai precedenti trattamenti che includevano la fludarabina; tuttavia, sono stati riportati risultati migliori con l’uso in prima linea della lenalidomide. È stata anche studiata una terapia combinata con lenalidomide più rituximab o altri agenti.

Combinazioni di terapia mirata

Nel 2019, la FDA ha approvato la combinazione di venetoclax e obinutuzumab per l’uso in pazienti con CLL precedentemente non trattati. La combinazione deve essere assunta solo per 1 anno; al contrario, i regimi standard devono essere continuati più a lungo, o addirittura a tempo indeterminato.

Uno studio di fase II della combinazione di ibrutinib e venetoclax in 80 pazienti ad alto rischio e anziani precedentemente non trattati con la LLC ha riportato che dopo 12 cicli, l’88% dei pazienti ha avuto una remissione completa o una remissione completa con recupero incompleto della conta, e il 61% dei pazienti ha avuto una remissione con MRD non rilevabile. Tuttavia, questa combinazione non è ancora approvata per uso clinico e dovrebbe essere limitata agli studi clinici.

In uno studio randomizzato, in aperto, di fase III su 389 pazienti con LLC recidivata o refrattaria, il trattamento con venetoclax più rituximab ha portato a un tasso di sopravvivenza libera da progressione a 2 anni dell’84.9%, rispetto al 36,3% nei pazienti trattati con bendamustina più rituximab (hazard ratio per progressione o morte, 0,17; intervallo di confidenza al 95%, da 0,11 a 0,25; P< 0,001). Il beneficio di venetoclax-rituximab è stato mantenuto in tutti i sottogruppi clinici e biologici, compresi i pazienti con e senza delezione del cromosoma 17p. In uno studio post-trattamento, su un follow-up mediano di 36 mesi, la PFS e la sopravvivenza globale sono rimaste superiori con venetoclax-rituximab, dimostrando la fattibilità di questo regime a durata fissa.

Terapia con cellule T con recettore dell’antigene chimerico (CAR)

La terapia con cellule T CAR è un nuovo trattamento in cui le cellule T del paziente vengono raccolte tramite un campione di sangue e trasformate in laboratorio in modo che riconoscano un antigene specifico (per esempio, CD19) sulla superficie delle cellule tumorali, attacchino le cellule tumorali e proliferino in vivo. Le cellule T CAR vengono poi coltivate in grandi quantità e infuse nel paziente.

A causa dei deboli livelli di risposta e dei brevi periodi di remissione, gli sviluppi clinici incentrati sulla monoterapia individuale con cellule CAR T hanno rallentato. Tuttavia, Gauthier et al hanno riportato un successo incoraggiante con la terapia con cellule CAR T combinata con ibrutinib in 19 pazienti con CLL refrattaria a ibrutinib. Nello studio, il 61% dei pazienti ha raggiunto la remissione midollare, con MRD non rilevabile; in questo sottogruppo, la probabilità di sopravvivenza globale a 1 anno è stata dell’86% e la probabilità di PFS del 59%. Il trattamento è stato ben tollerato, con una bassa gravità della sindrome da rilascio di citochine.

Trattamento nei pazienti anziani

Anche se la LLC è comune negli anziani, pochi studi hanno incluso pazienti anziani, che in genere non possono tollerare regimi chemioterapici aggressivi.

Mentre il clorambucil è un farmaco dimenticato negli Stati Uniti, probabilmente soprattutto a causa del basso costo, è ancora usato come agente di prima linea nelle popolazioni anziane e fragili in Europa, che costituiscono la maggior parte dei casi di vera LLC. Nello studio CLL5 che ha confrontato la fludarabina con il clorambucil (età mediana 70 anni), mentre il tasso di risposta con la fludarabina era significativamente più alto, la PFS era simile (19 vs 18 mesi). Anche la sopravvivenza globale non era significativamente influenzata, sebbene fosse di 46 mesi con la fludarabina rispetto ai 64 mesi del clorambucil.

Studi retrospettivi e retrospettivi hanno dimostrato che il clorambucil più rituximab è sicuro ed efficace nei pazienti anziani con la LLC. Per esempio, nello studio retrospettivo GIMEMA, che ha usato questa combinazione come trattamento di prima linea in 102 pazienti anziani (≥65 anni) e/o non idonei con la LLC, i tassi di sopravvivenza stimati erano 86,1% (95% CI: 79,4-93,5) dopo 48 mesi e 81,2% (95% CI: 72,4-91,2) dopo 60 mesi.

Ibrutinib è approvato per il trattamento di prima linea nei pazienti anziani. L’approvazione si è basata sullo studio RESONATE-2 (n=269), che ha confrontato ibrutinib con clorambucil in pazienti naïve al trattamento con CLL di età pari o superiore a 65 anni. Con ibrutinib è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della PFS e del tasso di risposte obiettive rispetto al clorambucil.