La bassa incidenza di questa sindrome è spesso legata al ruolo glicolitico essenziale dell’aldolasi A insieme alla sua espressione esclusiva nel sangue e nel muscolo scheletrico. L’affidamento precoce dello sviluppo e la funzione costitutiva impediscono la mutazione grave negli embrioni riusciti. La documentazione infrequente impedisce quindi una chiara generalizzazione dei sintomi e delle cause. Tuttavia cinque casi sono stati ben descritti. Il deficit di ALDOA è diagnosticato attraverso una ridotta attività enzimatica di aldoA, tuttavia, sia la risposta fisiologica che le cause fondamentali variano.
| Etnia | Mutazione | Consanguineità | Sintomi primari | |
|---|---|---|---|---|
| Ebreo canadese | Non conosciuto | Sì | Caratteristiche dismorfiche, Anemia emolitica, Glicogeno epatico elevato, crescita e sviluppo stentato | |
| Giapponese | Non conosciuto | Probabile | Anemia emolitica, Iperbilirubinemia neonatale, Epatomegalia, Splenomegalia | |
| Giapponese | 386 A:G (Asp128Gly) | Probabile | Anemia emolitica, Epatomegalia, Splenomegalia | |
| Tedesco | 619 G:A (Glu206Lys) | No | Anemia emolitica, Rabdomiolisi, Iperbilirubinemia, Crescita e sviluppo stentato | |
| Siciliano | 931 C:T (Arg303X),1037 G:A (Cys 338Tyr) | No | Anemia emolitica, piropoikilocitosi, iperkaliemia, ittero, rabdomiolisi, Infezione frequente |
AnemiaEdit
La patologia legata al sangue è vista in tutti i pazienti. Tipicamente diagnosticata alla nascita, l’anemia emolitica non sferocitica congenita è caratterizzata da una distruzione prematura dei globuli rossi senza un’apparente anomalia di forma. La dipendenza degli eritrociti dalla glicolisi anaerobica per l’omeostasi dell’ATP fa sì che la perturbazione di questa via provochi l’interruzione dei processi cellulari, compresi i gradienti elettrostatici di membrana (tipicamente mantenuti attraverso trasportatori ad alta richiesta energetica), portando infine all’instabilità della membrana e alla lisi.
Questo accorciamento della durata di vita degli eritrociti e l’aumento della distruzione si collegano all’iperbilirubinemia che spesso si presenta come ittero nell’accumulo di bilirubina attraverso un’eccessiva rottura dell’emoglobina. Un altro effetto collaterale della rottura cellulare sia sotto forma di emolisi che di rabdomiolisi è l’eccessiva concentrazione plasmatica di elettroliti come il potassio. Questo può portare a iperkaliemia, potenzialmente di grande preoccupazione cardiaca.
La glicolisi produce anche 2,3-difosfoglicerato necessario per modulare l’affinità dell’emoglobina per l’ossigeno (sintesi del 2,3-bisfosfoglicerato). Così la disregolazione della glicolisi è anche implicata nella distribuzione funzionale dell’ossigeno che può portare all’ipossia degli organi. Un modello complesso per questo metabolita è suggerito con discrepanza nei risultati. Un paziente giapponese aveva livelli elevati, mentre il ragazzo ebreo canadese originale aveva una concentrazione inferiore alla media.
Il metabolismo del glucosio si collega anche intrinsecamente alla via del pentoso fosfato nella generazione di nicotinamide adenina dinucleotide fosfato ridotto (NADPH) necessario per i processi sintetici e glutatione ridotto coinvolto nella protezione dei globuli rossi contro i danni ossidanti. In particolare, un maggiore accumulo di fruttosio-1,6-bisfosfato può avere effetti inibitori sulla glucosio-6-fosfato deidrogenasi, un enzima essenziale di questa via.
In alcuni pazienti è stato notato anche un accumulo di lattato, potenzialmente legato alla stimolazione reciproca della piruvato chinasi, un enzima chiave nella fermentazione dell’acido lattico.
MiopatiaModifica
In pazienti non contigui si è vista una forma aggravata di carenza di adolasi-a che si manifesta con un deterioramento muscolare. Questo è spesso riconosciuto inizialmente attraverso segni di debolezza muscolare e intolleranza all’esercizio, suggerendo un rapido affaticamento muscolare e danni, probabilmente direttamente legati alla deplezione di ATP. Questa rottura delle fibre muscolari, o rabdomiolisi, può portare ad un aumento rilevabile del livello di fosfato di creatina nel sangue e ad una iperkaliemia potenzialmente esagerata.
Altre modifiche
La crescita e lo sviluppo ritardati sono stati notati in alcuni pazienti, anche se non completamente spiegati, questo può essere generalmente associato alle difficoltà fisiologiche implicite negli errori del metabolismo energetico. In particolare la compromissione neurologica è stata congetturalmente collegata al ruolo predominante dell’aldolasi A nel cervello durante lo sviluppo. Tuttavia, questo non è stato comprovato da uno studio cinetico enzimatico diretto.
L’aumento del glicogeno epatico in un brevetto è stato razionalizzato attraverso un accumulo di fruttosio-1,6-bisfosfato che porta a un alterato metabolismo del glucosio e a una maggiore deviazione degli zuccheri esosi dai tessuti periferici. All’interno del fegato l’isoforma C dell’aldolasi non è influenzata e quindi si presume che il metabolismo epatico funzioni normalmente e che i processi di compensazione possano essere operativi. Questo era correlato all’infezione ricorrente nel caso siciliano.
L’interruzione locale del metabolismo energetico vitale ha finora impedito un’indagine completa della perturbazione non catalitica. Tuttavia la relazione con la stabilità strutturale della membrana è stata implicata nella concomitanza del deficit di aldolasi A e dell’elliptocitosi ereditaria dominante (lieve), speculativamente anche in relazione all’esaurimento dell’ATP.