EFFETTI COLLATERALI
Le seguenti reazioni avverse gravi sono descritte qui sotto e altrove nell’etichettatura:
- Infarto epatico
- Difetti alla nascita
- Riduzione del quoziente intellettivo a seguito di esposizione in utero
- Pancreatite
- Encefalopatia iperammoniemica
- Comportamento e ideazione suicidi
- Sanguinamento e altri disturbi ematopoietici disturbi ematopoietici
- Ipotermia
- Reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)/Reazioni di ipersensibilità multiorgano
- Sonnolenza negli anziani
Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente comparati ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Mania
L’incidenza degli eventi emergenti dal trattamento è stata determinata sulla base dei dati combinati di due studi clinici di tre settimane controllati con placebo su Depakote nel trattamento degli episodi maniacali associati al disturbo bipolare. Le reazioni avverse erano di solito di intensità lieve o moderata, ma a volte erano abbastanza gravi da interrompere il trattamento. Negli studi clinici, i tassi di interruzione prematura a causa di intolleranza non erano statisticamente diversi tra placebo, Depakote e carbonato di litio. Un totale del 4%, 8% e 11% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di intolleranza nei gruppi placebo, Depakote e litio carbonato, rispettivamente.
La tabella 2 riassume le reazioni avverse riportate per i pazienti in questi studi in cui il tasso di incidenza nel gruppo trattato con Depakote era maggiore del 5% e maggiore dell’incidenza del placebo, o in cui l’incidenza nel gruppo trattato con Depakote era statisticamente significativamente maggiore del gruppo placebo. Il vomito era l’unica reazione riportata da un numero significativamente maggiore (p ≤ 0,05) di pazienti che ricevevano Depakote rispetto al placebo.
Tabella 2: Reazioni avverse riportate dal > 5% dei pazienti trattati con Depakote durante studi controllati con placebo.Controllato con Placebo1
| Reazione avversa | Depakote (n = 89) |
Placebo (n = 97) |
| Nausea | 22% | 15% |
| Sonnolenza | 19% | 12% |
| Dizziness | 12% | 4% |
| Vomito | 12% | 3% |
| Lesioni accidentali | 11% | 5% |
| Astenia | 10% | 7% |
| Dolore addominale | 9% | 8% |
| Dispepsia | 9% | 8% |
| Rash | 6% | 3% |
| 1 Le seguenti reazioni avverse si sono verificate con incidenza uguale o maggiore per il placebo che per Depakote: mal di schiena, mal di testa, costipazione, diarrea, tremore e faringite. | ||
Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate da più dell’1% ma non più del 5% degli 89 pazienti trattati con Depakote negli studi clinici controllati:
Corpo intero: Dolore al petto, brividi, brividi e febbre, febbre, dolore al collo, rigidità del collo.
Sistema cardiovascolare: Ipertensione, ipotensione, palpitazioni, ipotensione posturale, tachicardia, vasodilatazione.
Sistema digestivo: Anoressia, incontinenza fecale, flatulenza, gastroenterite, glossite, ascesso parodontale.
Sistema ematico e linfatico: Ecchimosi.
Disordini metabolici e nutrizionali: Edema, edema periferico.
Sistema muscoloscheletrico: Artralgia, artrosi, crampi alle gambe, contrazioni.
Sistema nervoso: Sogni anomali, andatura anomala, agitazione, atassia, reazione catatonica, confusione, depressione, diplopia, disartria, allucinazioni, ipertonia, ipocinesia, insonnia, parestesia, riflessi aumentati, discinesia tardiva, anomalie del pensiero, vertigini.
Sistema respiratorio: Dispnea, rinite.
Pelle e appendici: Alopecia, lupus eritematoso discoide, pelle secca, foruncolosi, eruzione maculopapulare, seborrea.
Sensi particolari: Ambliopia, congiuntivite, sordità, occhi secchi, dolore alle orecchie, dolore agli occhi, tinnito.
Sistema urogenitale: Dismenorrea, disuria, incontinenza urinaria.
Epilessia
Sulla base di uno studio controllato con placebo di terapia aggiuntiva per il trattamento delle crisi parziali complesse, Depakot è stato generalmente ben tollerato con la maggior parte delle reazioni avverse classificate come lievi o moderate in gravità. L’intolleranza è stato il motivo principale di interruzione nei pazienti trattati con Depakot (6%), rispetto all’1% dei pazienti trattati con placebo.
Tabella 3 elenca le reazioni avverse emergenti dal trattamento che sono state riportate da ≥ 5% dei pazienti trattati con Depakot e per le quali l’incidenza era maggiore che nel gruppo placebo, nello studio controllato con placebo di terapia aggiuntiva per il trattamento delle crisi parziali complesse. Poiché i pazienti sono stati trattati anche con altri farmaci antiepilettici, non è possibile, nella maggior parte dei casi, determinare se le seguenti reazioni avverse possono essere attribuite a Depakote da solo, o alla combinazione di Depakote e altri farmaci antiepilettici.
Tabella 3: Reazioni avverse segnalate da ≥ 5% dei pazienti trattati con Depakote durante lo studio controllato con placebo.Controlled Trial of AdjunctiveTherapy for Complex Partial Seizures
| Sistema corporeo/Reazione | Depakote (%) (n = 77) |
Placebo (%) (n = 70) |
|
| Corpo nel suo complesso | |||
| Mal di testa | 31 | 21 | |
| Astenia | 27 | 7 | |
| Febbre | 6 | 4 | |
| Sistema gastrointestinale | |||
| Nausea | 48 | 14 | |
| Vomito | 27 | 7 | |
| Dolore addominale | 23 | 6 | |
| Diarrea | 13 | 6 | |
| Anoressia | 12 | 0 | |
| Dispepsia | 8 | 4 | |
| Constipazione | 5 | 1 | |
| Sistema nervoso | |||
| Sonnolenza | 27 | 11 | |
| Tremore | 25 | 6 | |
| Dizziness | 25 | 13 | |
| Diplopia | 16 | 9 | |
| Ambliopia/Visione offuscata | 12 | 9 | |
| Atassia | 8 | 1 | |
| Nistagmo | 8 | 1 | |
| Emotivo Labilità | 6 | 4 | |
| Pensiero Anormale | 6 | 0 | |
| Amnesia | 5 | 1 | |
| Sistema respiratorio | |||
| Sindrome influenzale | 12 | 9 | |
| Infezione | 12 | 6 | |
| Bronchite | 5 | 1 | |
| Rinite | 5 | 4 | |
| Altro | |||
| Alopecia | 6 | 1 | |
| Perdita di peso | 6 | 0 | |
Tabella 4 elenca lereazioni avverse emergenti che sono state riportate da ≥ 5% dei pazienti nel gruppo valproato ad alta dose, e per le quali l’incidenza era maggiore che nel gruppo a bassa dose, in uno studio controllato sul trattamento con Depakotemonoterapia delle crisi parziali complesse. Dal momento che i pazienti sono stati titolati da un altro farmaco antiepilettico durante la prima parte dello studio, non è possibile, in molti casi, determinare se le seguenti reazioni avverse possono essere attribuite a Depakote da solo, o alla combinazione di valproato e altri farmaci antiepilettici.
Tabella 4: Reazioni avverse riportate da ≥ 5% dei pazienti nel gruppo ad alto dosaggio nello studio controllato di monoterapia con valproato per crisi parziali complesse1
| Sistema corporeo/reazione | Dose alta (%) (n = 131) |
Dose bassa (%) (n = 134) |
|
| Corpo come Intero | |||
| Astenia | 21 | 10 | |
| Sistema digestivo | |||
| Nausea | 34 | 26 | |
| Diarrea | 23 | 19 | |
| Vomito | 23 | 15 | |
| Dolore addominale dolore | 12 | 9 | |
| Anoressia | 11 | 4 | |
| Dispepsia | 11 | 10 | |
| Sistema Ematico/Linfatico | |||
| Trombocitopenia | 24 | 1 | |
| Ecchimosi | 5 | 4 | |
| Metabolico/Nutrizionale | |||
| Aumento di peso | 9 | 4 | |
| Edema periferico Edema | 8 | 3 | |
| Sistema Nervoso | |||
| Tremore | 57 | 19 | |
| Sonnolenza | 30 | 18 | |
| Dizziness | 18 | 13 | |
| Insonnia | 15 | 9 | |
| Nervosismo | 11 | 7 | |
| Amnesia | 7 | 4 | |
| Nistagmo | 7 | 1 | |
| Depressione | 5 | 4 | |
| Sistema respiratorio | |||
| Infezione | 20 | 13 | |
| Faringite | 8 | 2 | |
| Dispnea | 5 | 1 | |
| Pelle e Appendici | |||
| Alopecia | 24 | 13 | |
| Sensi Speciali | |||
| Ambliopia/Visione offuscata | 8 | 4 | |
| Tinnito | 7 | 1 | |
| 1 Mal di testa è stata l’unica reazione avversa che si è verificata in ≥ 5% dei pazienti nel gruppo ad alta dose e con un’incidenza uguale o maggiore nel gruppo a bassa dose. | |||
Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state riportate da più dell’1% ma meno del 5% dei 358 pazienti trattati con valproato negli studi controllati sulle crisi parziali complesse:
Corpo intero: Dolore alla schiena, dolore al petto, malessere.
Sistema cardiovascolare: Tachicardia, ipertensione, palpitazione.
Sistema digestivo: Aumento dell’appetito, flatulenza, ematemesi, eruttazione, pancreatite, ascesso parodontale.
Sistema ematico e linfatico: Petecchia.
Disordini metabolici e nutrizionali: SGOT aumentato, SGPT aumentato.
Sistema muscoloscheletrico: Mialgia, contrazioni, artralgia, crampi alle gambe, miastenia.
Sistema nervoso: Ansia, confusione, andatura anomala, parestesia, ipertonia, incoordinazione, sogni anomali, disturbo della personalità.
Sistema respiratorio: Sinusite, tosse aumentata, polmonite, epistassi.
Pelle e appendici: Rash, prurito, pelle secca.
Sensi particolari: Perversione del gusto, visione anormale, sordità, otite media.
Sistema urogenitale: Incontinenza urinaria, vaginite, dismenorrea, amenorrea, frequenza urinaria.
Migraine
Sulla base di due studi clinici controllati con placebo e della loro estensione a lungo termine, il valproato è stato generalmente ben tollerato con la maggior parte delle reazioni avverse classificate come lievi o moderate in gravità. Dei 202 pazienti esposti al valproato negli studi controllati con placebo, il 17% ha interrotto il trattamento per intolleranza. Compreso lo studio di estensione a lungo termine, le reazioni avverse riportate come motivo primario di interruzione da parte di ≥ 1% dei 248 pazienti trattati con valproato sono state alopecia (6%), nausea e/o vomito (5%), aumento di peso (2%), tremore (2%), sonnolenza (1%), SGOT e/o SGPT elevati (1%) e depressione (1%).
La tabella 5 include le reazioni avverse riportate per i pazienti negli studi controllati con placebo in cui il tasso di incidenza nel gruppo trattato con Depakote era superiore al 5% ed era maggiore di quello dei pazienti trattati con placebo.
Tabella 5: Reazioni avverse riportate dal > 5% dei pazienti trattati con Depakote durante studi controllati con placebo sull’emicrania.Controlled Trials con una maggiore incidenza rispetto ai pazienti che assumono Placebo1
| Reazione del sistema corporeo | Depakote (N = 202) |
Placebo (N = 81) |
|
| Sistema gastrointestinale | |||
| Nausea | 31% | 10% | |
| Dispepsia | 13% | 9% | |
| Diarrea | 12% | 7% | |
| Vomito | 11% | 1% | |
| Dolore addominale | 9% | 4% | |
| Aumento dell’appetito | 6% | 4% | |
| Sistema nervoso | |||
| Astenia | 20% | 9% | |
| Sonnolenza | 17% | 5% | |
| Dizziness | 12% | 6% | |
| Tremore | 9% | 0% | |
| Altro | |||
| Aumento di peso | 8% | 2% | |
| Dolore alla schiena | 8% | 6% | |
| Alopecia | 7% | 1% | |
| 1 Le seguenti reazioni avverse si sono verificate in almeno il 5% dei pazienti trattati con Depakote-e con un’incidenza uguale o maggiore per il placebo che per Depakote: sindrome influenzale e faringite. | |||
Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state riportate da più dell’1% ma non più del 5% dei202 pazienti trattati con Depakote negli studi clinici controllati:
Corpo intero: Dolore al petto, brividi, edema facciale, febbre e malessere.
Sistema cardiovascolare: Vasodilatazione.
Sistema digestivo: Anoressia, costipazione, bocca secca, flatulenza, disturbi gastrointestinali (non specificati) e stomatite.
Sistema ematico e linfatico: Ecchimosi.
Disordini metabolici e nutrizionali: Edema periferico, aumento dell’SGOT e dell’SGPT.
Sistema muscoloscheletrico: Crampi alle gambe e mialgia.
Sistema nervoso: Sogni anomali, amnesia, confusione, depressione, emotività, insonnia, nervosismo, parestesia, disturbi del linguaggio, anomalie del pensiero e vertigini.
Sistema respiratorio: Tosse aumentata, dispnea, rinite e sinusite.
Pelle e appendici: Prurito ed eruzione cutanea.
Sensi particolari: Congiuntivite, disordine dell’orecchio, perversione del gusto, e tinnito.
Sistema urogenitale: Cistite, metrorragia ed emorragia vaginale.
Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post approvazione di Depakote. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
Dermatologico: Cambiamenti nella struttura dei capelli, cambiamenti nel colore dei capelli, fotosensibilità, eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica, disturbi alle unghie e al letto ungueale e sindrome di Stevens-Johnson.
Psichiatrico: Turbamento emotivo, psicosi, aggressività, iperattività psicomotoria, ostilità, disturbi dell’attenzione, disturbi dell’apprendimento e deterioramento del comportamento.
Neurologico: Convulsioni paradossali, parkinsonismo
Ci sono state diverse segnalazioni di declino cognitivo acuto o subacuto e di cambiamenti comportamentali (apatia o irritabilità) con pseudoatrofia cerebrale su immagini associate alla terapia con valproato; sia i cambiamenti cognitivi/comportamentali che la pseudoatrofia cerebrale si sono invertiti parzialmente o completamente dopo la sospensione del valproato.
Ci sono state segnalazioni di encefalopatia acuta o subacuta in assenza di elevati livelli di ammoniaca, elevati livelli di valproato o cambiamenti di neuroimaging. L’encefalopatia si è invertita parzialmente o completamente dopo la sospensione del valproato.
Musculoscheletrico: Fratture, diminuzione della mineralità ossea, osteopenia, osteoporosi e debolezza.
ematologico: Linfocitosi relativa, macrocitosi, leucopenia, anemia inclusa macrocitica con o senza carenza di folati, soppressione di midollo osseo, pancitopenia, anemia aplastica, agranulocitosi e porfiria acuta intermittente.
Endocrino: Mestruazioni irregolari, amenorrea secondaria, iperandrogenismo, irsutismo, elevato livello di testosterone, ingrandimento del seno, galattorrea, gonfiore della ghiandola parotidea, malattia dell’ovaio policistico, diminuzione delle concentrazioni di carnitina, iponatriemia, iperglicinemia e inappropriata secrezione di ADH.
Ci sono stati rari rapporti di sindrome di Fanconi che si è verificata principalmente nei bambini.
Metabolismo e nutrizione: Aumento di peso.
Reproduttivo: Aspermia, azoospermia, diminuzione del numero di spermatozoi, diminuzione della motilità degli spermatozoi, infertilità maschile e morfologia anormale degli spermatozoi.
Genitourinario: Enuresi e infezioni del tratto urinario.
Sensi particolari: Perdita dell’udito.
Altro: Reazione allergica, anafilassi, ritardo nello sviluppo, dolore osseo, bradicardia e vasculite cutanea.