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Células C y carcinoma medular de tiroides

Las células C, la segunda población celular endocrina más importante de la glándula tiroidea, son los lugares principales de síntesis y almacenamiento de calcitonina. Estas células también sintetizan una variedad de otros productos reguladores, incluyendo la somatostatina y el péptido liberador de gastrina y las aminas.156,157 Pueden distinguirse de las células foliculares sobre la base de su contenido de calcitonina y la presencia de marcadores genéricos de NE, incluyendo la cromogranina A y la sinaptofisina.

Las células C en las glándulas normales tienen una topografía intrafolicular exclusiva y se concentran en las uniones de los tercios superior y medio de los lóbulos (Fig. 10.19).156 En los pacientes con neoplasia endocrina múltiple, tipo 2 (MEN2), la hiperplasia de células C ha sido reconocida como el precursor del carcinoma medular de tiroides. Estudios inmunohistoquímicos detallados han demostrado que la hiperplasia de células C se caracteriza por el aumento del número de células C dentro de los folículos en las mismas regiones de la glándula donde normalmente predominan las células C (Fig. 10.20). Estas relaciones se mantienen en las zonas de hiperplasia de células C más avanzadas, donde las células C a menudo rodean y desplazan completamente el epitelio folicular en el centro. La hiperplasia nodular se caracteriza por la obliteración completa del espacio folicular por la proliferación de células C. Las fases más tempranas del carcinoma medular se caracterizan por la invasión de las células C a través de la membrana basal folicular. Además de su aparición en pacientes con NEM2, la hiperplasia de células C puede darse en pacientes con hipercalcemia o hipergastrinemia y alrededor de neoplasias foliculares o papilares. Estos tipos de hiperplasia de células C se han denominado hiperplasia secundaria o fisiológica en contraste con la hiperplasia que se produce en los pacientes con NEM2 (hiperplasia primaria o «neoplásica»).158

Los carcinomas medulares de tiroides son positivos para la calcitonina en más del 95% de los casos (Figs. 10.21 y 10.22).157,159,160 En los raros casos negativos para el péptido de calcitonina, puede demostrarse el ARNm de calcitonina mediante hibridación in situ.161 En raras ocasiones, los carcinomas de células pequeñas que se asemejan a los carcinomas de células de avena pueden producirse dentro de la tiroides y se ha informado de que son negativos para el péptido de calcitonina y el ARNm correspondiente.162 Varios estudios han sugerido que los patrones de tinción de calcitonina en estos tumores pueden tener un significado pronóstico y que los tumores con niveles bajos de calcitonina pueden comportarse de forma más agresiva. Franc y colaboradores163 han demostrado en análisis univariantes que los pacientes con tumores que contenían menos del 50% de células inmunorreactivas de calcitonina tenían patrones de supervivencia menos favorables que los pacientes cuyos tumores contenían más del 50% de células inmunorreactivas. Además de la calcitonina, las células C normales y neoplásicas contienen el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).164 El CGRP es el resultado del empalme alternativo del transcrito primario del gen de la calcitonina. El tiroides normal expresa predominantemente calcitonina, mientras que el CGRP se encuentra principalmente en el sistema nervioso central y periférico. En los carcinomas medulares, la calcitonina y el CGRP se producen de forma concordante.164

Se ha demostrado una variedad de otros péptidos mediante inmunohistoquímica, y su presencia se ha confirmado mediante radioinmunoensayos correlativos de extractos tumorales. La somatostatina y el péptido liberador de gastrina se encuentran comúnmente en los carcinomas medulares de tiroides.165,166 Scopsi y colaboradores165 utilizaron antisueros levantados contra cuatro regiones diferentes de la molécula de prosomatostatina y demostraron una tinción positiva en el 100% (33 de 33) de los casos. La mayoría de las células positivas a la somatostatina, pero no todas, eran también positivas a la calcitonina. Las células inmunorreactivas a la somatostatina suelen estar presentes de forma aislada o en pequeños grupos, representando menos del 5% de toda la población de células tumorales. Las células positivas a la somatostatina tienen una forma dendrítica con procesos celulares ramificados que se extienden entre las células tumorales adyacentes. El péptido liberador de gastrina está presente en aproximadamente el 30% de los carcinomas medulares.166 Otros productos peptídicos que están presentes en estos tumores son los péptidos ACTH y pro-opio melanocortina, la neurotensina, la sustancia P y el péptido intestinal vasoactivo (VIP).159 La cadena alfa de la hCG se ha demostrado en el 46% (17 de 37) de los casos.167

Tanto las catecolaminas como la serotonina están presentes en los carcinomas medulares de tiroides. Uribe y colaboradores160 demostraron inmunorreactividad de serotonina en el 70% (14 de 20) de los casos. La inmunorreactividad de la serotonina en estos tumores suele estar presente en células con una morfología dendrítica, similar a la de las células positivas a la somatostatina.

Los carcinomas medulares de tiroides suelen ser positivos para TTF-1, aunque la intensidad de la tinción suele ser menor que la observada en las células foliculares.93 El TGB puede aparecer en estos tumores como folículos atrapados, células foliculares individuales o depósitos extracelulares (Fig. 10.23). Este fenómeno es más probable que ocurra en la unión del tumor y el parénquima tiroideo adyacente o a lo largo de los septos vasculares. En una serie, la inmunorreactividad del TGB estaba presente en aproximadamente el 60% de los tumores primarios de tiroides, pero en ningún caso de carcinoma medular de tiroides metastásico.168 También se han descrito verdaderos tumores mixtos con características de células C y foliculares. Estos tumores están compuestos por células que contienen calcitonina u otros péptidos y TGB (Fig. 10.24).169,170 La existencia de tales tumores puede explicar los raros casos de carcinoma medular de tiroides que tienen la capacidad de captar yodo radiactivo.

El origen propuesto de los tumores con características mixtas medulares y foliculares ha sido controvertido. Volante y colaboradores171 han propuesto un origen a partir de dos progenitores diferentes. Según su hipótesis, la transformación neoplásica de las células C conduce al desarrollo de un carcinoma medular de tiroides con folículos normales atrapados. La estimulación de las células foliculares atrapadas da lugar a una hiperplasia y, en última instancia, a una neoplasia folicular (o papilar) (hipótesis del rehén). Las células C neoplásicas y las células foliculares tendrían la capacidad de metastatizar y podrían explicar la presencia de ambos componentes en sitios distantes.

Los carcinomas medulares son típicamente positivos para toda la batería de marcadores genéricos de NE, incluyendo NSE, las proteínas cromogranina, sinaptofisina e histaminasa (Fig. 10.21).156,159 Dado que la NSE también se expresa en una variedad de neoplasias no celulares C, nunca debe utilizarse como único marcador para distinguir los carcinomas medulares de otros tipos de tumores tiroideos. Además de la cromogranina A, los carcinomas medulares también expresan sistemáticamente cromogranina B y secretogranina II.172 La proteína de unión al calcio calbindina-D28K, que también se considera un marcador general de NE, se ha encontrado en el 95% (18 de 19) de los carcinomas medulares.173

El ácido polisialico de NCAM se expresa sistemáticamente en los carcinomas medulares. Komminoth y colaboradores51 demostraron que el 100% (33 de 33) de los carcinomas medulares eran positivos, mientras que otros tipos de tumores tiroideos eran sistemáticamente negativos. Una fuerte inmunorreactividad de poliSia se produjo en todos los casos de hiperplasia primaria de células C, mientras que las células C normales y las células C en casos de hiperplasia secundaria de células C fueron negativas en la mayoría de los casos.

La inmunorreactividad de bcl-2 está presente en el 79% (26 de 33) de los casos de carcinoma medular.174 En el estudio comunicado por Viale y asociados,151 la falta de inmunorreactividad de bcl-2 se correlacionó significativamente con una menor supervivencia (p = 0,0001). En los análisis multivariantes, la falta de bcl-2 fue un factor predictivo independiente de mal pronóstico. Viale y sus colegas174 también demostraron que la inmunorreactividad de p53 estaba presente en el 12% (4 de 33) de los carcinomas medulares. Holm y Nesland informaron de la inmunorreactividad de p53 en el 13% (6 de 46) de los carcinomas medulares.111

El CEA detectado tanto por anticuerpos monoclonales como por antisueros policlonales está presente en la gran mayoría de los carcinomas medulares.175 Los anticuerpos monoclonales que son específicos para el CEA reaccionan con aproximadamente el 75% de los casos de carcinoma medular pero no con otros tipos de tumores.176 Los anticuerpos que reaccionan con epítopos presentes en el CEA y los antígenos inespecíficos de reacción cruzada reaccionan con casi el 90% de los carcinomas medulares pero también dan reacciones positivas con otros tipos de tumores tiroideos. Varios grupos han demostrado que algunos carcinomas medulares de tiroides pueden perder su capacidad de sintetizar y secretar calcitonina mientras mantienen su capacidad de producción de CEA y que tales tumores pueden tener un curso agresivo.177 Franc y colaboradores163 demostraron que los pacientes con carcinomas medulares que contenían más del 50% de células positivas para el CEA y menos del 50% de células positivas para la calcitonina tenían un peor pronóstico en comparación con otros grupos.