La baja incidencia de este síndrome suele estar relacionada con el papel glicolítico esencial de la aldolasa A junto con su expresión exclusiva en sangre y músculo esquelético. La dependencia temprana del desarrollo y la función constitutiva impiden una mutación severa en embriones exitosos. La documentación poco frecuente impide, por tanto, una clara generalización de los síntomas y las causas. Sin embargo, se han descrito bien cinco casos. La deficiencia de ALDOA se diagnostica por la reducción de la actividad enzimática de aldoA, sin embargo, tanto la respuesta fisiológica como las causas fundamentales varían.
| Etnia | Mutación | Consanguinidad | Síntomas primarios | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Judío canadiense | Desconocido | Sí | Características dismórficas, Anemia hemolítica, Glucógeno hepático elevado, Retraso en el crecimiento y el desarrollo | |||
| Desconocido | Probable | Anemia hemolítica, Hiperbilirrubinemia neonatal, Hepatomegalia, Esplenomegalia | Japonés | 386 A:G (Asp128Gly) | Probable | Anemia hemolítica, Hepatomegalia, Esplenomegalia | Alemán | 619 G:A (Glu206Lys) | No | Anemia hemolítica, Rabdomiólisis, Hiperbilirrubinemia, Retraso del crecimiento y del desarrollo | Sicilia | 931 C:T (Arg303X),1037 G:A (Cys 338Tyr) | No | Anemia hemolítica, piropoiquilocitosis, hipercalemia, ictericia, rabdomiólisis, Infección frecuente |
AnemiaEdit
La patología relacionada con la sangre se observa en todos los pacientes. Típicamente diagnosticada al nacer, la anemia hemolítica congénita no esferocítica se caracteriza por la destrucción prematura de glóbulos rojos sin anormalidad aparente en la forma. La dependencia de los eritrocitos de la glucólisis anaeróbica para la homeostasis del ATP hace que la perturbación de esta vía provoque la interrupción de los procesos celulares, incluidos los gradientes electrostáticos de la membrana (normalmente mantenidos a través de transportadores de alta demanda energética), lo que finalmente conduce a la inestabilidad de la membrana y a la lisis.
Este acortamiento de la vida útil de los eritrocitos y el aumento de su destrucción se relaciona con la hiperbilirrubinemia que a menudo se presenta como ictericia en la acumulación de bilirrubina a través de la ruptura excesiva de la hemoglobina. Otro efecto secundario de la ruptura celular, tanto en forma de hemólisis como de rabdomiólisis, es la concentración plasmática excesiva de electrolitos, como el potasio. Esto puede conducir a la hipercalemia, potencialmente de gran preocupación cardíaca.
La glucólisis también produce el 2,3-difosfoglicerato necesario para modular la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno (síntesis de 2,3-bisfosfoglicerato). Por lo tanto, la desregulación de la glucólisis también está implicada en la distribución funcional del oxígeno, lo que posiblemente conduzca a la hipoxia de los órganos. Se sugiere un patrón complejo para este metabolito con discrepancias en los resultados. Un paciente japonés tenía niveles elevados, mientras que el niño judío canadiense original tenía una concentración inferior a la media.
El metabolismo de la glucosa también se vincula intrínsecamente con la vía de las pentosas fosfato en la generación de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH), necesario para los procesos sintéticos, y de glutatión reducido, implicado en la protección de los glóbulos rojos contra el daño oxidativo. En particular, el aumento de la acumulación de fructosa-1,6-bisfosfato puede tener efectos inhibidores sobre la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, una enzima esencial de esta vía.
También se ha observado la acumulación de lactato en algunos pacientes, potencialmente relacionada con la estimulación recíproca de la piruvato quinasa, una enzima clave en la fermentación del ácido láctico.
MiopatíaEditar
En pacientes no contiguos se ha visto una forma agravada de la deficiencia de adolasa-a que se manifiesta en el deterioro muscular. Esto suele reconocerse inicialmente a través de signos de debilidad muscular e intolerancia al ejercicio, lo que sugiere una rápida fatiga y daño muscular, probablemente relacionado directamente con el agotamiento del ATP. Esta descomposición de las fibras musculares o, rabdomiólisis, puede conducir a una elevación detectable del nivel de creatina-fosfato en sangre y a una hipercalemia potencialmente exagerada.
OtrosEditar
En algunos pacientes se observó un retraso en el crecimiento y el desarrollo, aunque no se explica del todo, esto puede estar generalmente asociado a las dificultades fisiológicas implícitas en los errores del metabolismo energético. En particular, el deterioro neurológico se relacionó con el papel predominante de la aldolasa A en el cerebro durante el desarrollo. Sin embargo, esto no se corroboró con un estudio cinético enzimático directo.
La elevación del glucógeno hepático en una patente se racionalizó a través de una acumulación de fructosa-1,6-bisfosfato que conducía a una alteración del metabolismo de la glucosa y a un mayor desvío de azúcares de hexosa de los tejidos periféricos. Dentro del hígado, la isoforma C de la aldolasa no está afectada y, por lo tanto, se supone que el metabolismo hepático funciona normalmente y pueden estar operando procesos compensatorios.
También se ha indicado una inmunidad comprometida, relacionada con el predominio o la exclusividad de la aldolasa A en los leucocitos. Esto se correlacionó con la infección recurrente en el caso de Sicilia.
La interrupción focal del metabolismo energético vital ha impedido hasta ahora la investigación completa de la perturbación no catalítica. Sin embargo, se ha implicado la relación con la estabilidad estructural de la membrana en la concurrencia de la deficiencia de aldolasa A y la eliptocitosis hereditaria dominante (leve), especulando que también se relaciona con el agotamiento del ATP.