EFECTOS ADVERSOS
A continuación se describen las siguientes reacciones adversas graves y en otras partes del etiquetado:
- Insuficiencia hepática
- Defectos congénitos
- Disminución del cociente intelectual tras la exposición in utero
- Pancreatitis
- Encefalopatía hiperamonémica
- Comportamiento e ideación suicida
- Sangrado y otros trastornos hematopoyéticos
- Hipotermia
- Reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)/reacciones de hipersensibilidad multiorgánica
- Somnolencia en los ancianos
Debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Manía
La incidencia de acontecimientos emergentes del tratamiento se ha determinado en base a los datos combinados de dos ensayos clínicos de tres semanas controlados con placebo de Depakote en el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. Las reacciones adversas fueron generalmente de intensidad leve o moderada, pero a veces fueron lo suficientemente graves como para interrumpir el tratamiento. En los ensayos clínicos, las tasas de interrupción prematura por intolerancia no fueron estadísticamente diferentes entre el placebo, el Depakote y el carbonato de litio. Un total del 4%, 8% y 11% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a la intolerancia en los grupos de placebo, Depakote y carbonato de litio, respectivamente.
La tabla 2 resume aquellas reacciones adversas notificadas para los pacientes en estos ensayos en los que la tasa de incidencia en el grupo tratado con Depakote fue superior al 5% y mayor que la incidencia del placebo, o en los que la incidencia en el grupo tratado con Depakote fue estadísticamente significativa respecto al grupo de placebo. Los vómitos fueron la única reacción notificada por un número significativamente mayor (p ≤ 0,05) de pacientes que recibieron Depakote en comparación con el placebo.
Tabla 2: Reacciones adversas notificadas por el > 5% de los pacientes tratados con Depakote durante ensayos controlados con placebo.Controlados con placebo1
| Reacción adversa | Depakote (n = 89) |
Placebo (n = 97) |
| Náuseas | 22% | 15% |
| Somnolencia | 19% | 12% |
| Mareos | 12% | 4% |
| Vómitos | 12% | 3% |
| Lesión accidental | 11% | 5% |
| Astenia | 10% | 7% |
| 9% | 8% | |
| Dispepsia | 9% | 8% |
| Sarpullido | 6% | 3% |
| 1 Las siguientes reacciones adversas se produjeron con una incidencia igual o mayor para placebo que para Depakote: dolor de espalda, dolor de cabeza, estreñimiento, diarrea, temblor y faringitis. | ||
Las siguientes reacciones adversas adicionales fueron notificadas por más del 1% pero no más del 5% de los 89 pacientes tratados con Depakote en ensayos clínicos controlados:
Cuerpo entero: Dolor de pecho, escalofríos, escalofríos y fiebre, fiebre, dolor de cuello, rigidez de cuello.
Sistema cardiovascular: Hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural, taquicardia, vasodilatación.
Sistema digestivo: Anorexia, incontinencia fecal, flatulencia, gastroenteritis, glositis, absceso periodontal.
Sistema hemático y linfático: Equimosis.
Trastornos metabólicos y nutricionales: Edema, edema periférico.
Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, calambres en las piernas, espasmos.
Sistema nervioso: Sueños anormales, marcha anormal, agitación, ataxia, reacción catatónica, confusión, depresión, diplopía, disartria, alucinaciones, hipertonía, hipocinesia, insomnio, parestesia, aumento de los reflejos, disquinesia tardía, anomalías del pensamiento, vértigo.
Sistema respiratorio: Disnea, rinitis.
Piel y apéndices: Alopecia, lupus eritematoso discoide, piel seca, furunculosis, erupción maculopapular, seborrea.
Sentidos especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, sequedad ocular, dolor de oído, dolor ocular, tinnitus.
Sistema urogenital: Dismenorrea, disuria, incontinencia urinaria.
Epilepsia
Basado en un ensayo controlado con placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de las crisis parciales complejas, Depakote fue generalmente bien tolerado con la mayoría de las reacciones adversas calificadas de leves a moderadas en gravedad. La intolerancia fue el principal motivo de interrupción en los pacientes tratados con Depakote (6%), en comparación con el 1% de los pacientes tratados con placebo.
La tabla 3 enumera las reacciones adversas emergentes al tratamiento que fueron notificadas por ≥ 5% de los pacientes tratados con Depakote y cuya incidencia fue mayor que en el grupo de placebo, en el ensayo controlado con placebo del tratamiento complementario para el tratamiento de las crisis parciales complejas. Dado que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si las siguientes reacciones adversas pueden atribuirse a Depakote solo, o a la combinación de Depakote y otros fármacos antiepilépticos.
Tabla 3: Reacciones adversas notificadas por ≥ 5% de los pacientes tratados con Depakote durante un ensayo controlado con placebo.Controlled Trial of AdjunctiveTherapy for Complex Partial Seizures
| Sistema corporal/Reacción | Depakote (%) (n = 77) |
Placebo (%) (n = 70) |
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| Cuerpo en su conjunto | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dolor de cabeza | 31 | 21 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Atenia | 27 | 7 | Fiebre | 6 | 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sistema gastrointestinal | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Náuseas | 48 | 14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Vómitos | 27 | 7 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dolor abdominal | 23 | 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Diarrea | 13 | 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Anorexia | 12 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Dispepsia | 8 | 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Estreñimiento | 5 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sistema nervioso | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Somnolencia | 27 | 11 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Temblores | 25 | 6 | Mareos | 25 | 13 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Diplopía | 16 | 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Amblyopia/Visión borrosa | 12 | 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ataxia | 8 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Nistagmo | 8 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Emocional Labilidad | 6 | 4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Pensamiento anormal | 6 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Amnesia | 5 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sistema respiratorio | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Síndrome gripal | 12 | 9 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Infección | 12 | 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 5 | 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Rinitis | 5 | 5 | 4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Otros | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Alopecia | 6 | 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Pérdida de peso | 6 | 0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Sistema corporal/Reacción | Alta dosis (%) (n = 131) |
Baja dosis (%) (n = 134) |
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| Cuerpo como Whole | ||||||||||||||||||||
| Astenia | 21 | 10 | ||||||||||||||||||
| Sistema digestivo | ||||||||||||||||||||
| Náuseas | 34 | 26 | Diarrea | 23 | 19 | |||||||||||||||
| Vómitos | 23 | 15 | Dolor Abdominal Dolor | 12 | 9 | Anorexia | 11 | 4 | Dispepsia | 11 | 10 | |||||||||
| Sistema hemático/linfático | Trombocitopenia | 24 | 1 | |||||||||||||||||
| Equimosis | 5 | 4 | ||||||||||||||||||
| Metabólica/Nutricional | ||||||||||||||||||||
| Aumento de peso | 9 | 4 | Edema periférico Edema | 8 | 3 | |||||||||||||||
| Sistema nervioso | ||||||||||||||||||||
| Tremor | 57 | 19 | ||||||||||||||||||
| Somnolencia | 30 | 18 | ||||||||||||||||||
| Mareos | 18 | 13 | ||||||||||||||||||
| Insomnio | 15 | 9 | ||||||||||||||||||
| Nerviosismo | 11 | 7 | ||||||||||||||||||
| Amnesia | 7 | 4 | ||||||||||||||||||
| Nistagmo | 7 | 1 | Depresión | 5 | 4 | Sistema respiratorio | Infección | 20 | 13 | |||||||||||
| Faringitis | 8 | 2 | Disnea | 5 | 1 | |||||||||||||||
| Piel y apéndices | ||||||||||||||||||||
| Alopecia | 24 | 13 | ||||||||||||||||||
| Sentidos especiales | ||||||||||||||||||||
| Ambliopía/Visión borrosa | 8 | 4 | Acúfenos | 7 | 1 | 1 Dolor de cabeza fue la única reacción adversa que se produjo en ≥ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta y con igual incidencia en el grupo de dosis baja. | ||||||||||||||
Las siguientes reacciones adversas adicionales fueron notificadas por más del 1% pero menos del 5% de los 358 pacientes tratados con valproato en los ensayos controlados de convulsiones parciales complejas:
Cuerpo en general: Dolor de espalda, dolor de pecho, malestar general.
Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones.
Sistema digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructación,pancreatitis, absceso periodontal.
Sistema hemático y linfático: Petequia.
Trastornos metabólicos y nutricionales: Aumento de SGOT, aumento de SGPT.
Sistema musculoesquelético: Mialgia, espasmos, artralgia, calambres en las piernas, miastenia.
Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad.
Sistema respiratorio: Sinusitis, aumento de la tos, neumonía, epistaxis.
Piel y apéndices: Erupción, prurito, piel seca.
Sentidos especiales: Perversión del gusto, visión anormal, sordera, otitis media.
Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria.
Migraña
Basado en dos ensayos clínicos controlados con placebo y su extensión a largo plazo, el valproato fue generalmente bien tolerado con la mayoría de las reacciones adversas calificadas como de leves a moderadas en gravedad. De los 202 pacientes expuestos al valproato en los ensayos controlados con placebo, el 17% dejó de tomarlo por intolerancia. Incluyendo el estudio de extensión a largo plazo, las reacciones adversas notificadas como motivo principal de interrupción por ≥ 1% de los 248 pacientes tratados con valproato fueron alopecia (6%), náuseas y/o vómitos (5%), aumento de peso (2%), temblores (2%), somnolencia (1%), elevación de SGOT y/o SGPT (1%) y depresión (1%).
La tabla 5 incluye aquellas reacciones adversas notificadas para los pacientes en los ensayos controlados con placebo en los que la tasa de incidencia en el grupo tratado con Depakote fue superior al 5% y fue mayor que la de los pacientes con placebo.
Tabla 5: Reacciones adversas notificadas por el > 5% de los pacientes tratados con Depakote durante los ensayos controlados con placebo sobre migraña.controlados con una mayor incidencia que los pacientes que tomaron placebo1
| Reacción del sistema corporal | Depakote (N = 202) |
Placebo (N = 81) |
| Sistema gastrointestinal | ||
| Náuseas | 31% | 10% |
| Dispepsia | 13% | 9% |
| Diarrea | 12% | 7% |
| Vómitos | 11% | 1% |
| Dolor Abdominal | 9% | 4% |
| Aumento del apetito | 6% | 4% |
| Sistema nervioso | ||
| Atenia | 20% | 9% | Somnolencia | 17% | 5% | Mareos | 12% | 6% | Temblores | 9% | 0% | Otros |
| Aumento de peso | 8% | 2% |
| Dolor de espalda | 8% | 6% |
| Alopecia | 7% | 1% |
| 1 Las siguientes reacciones adversas se produjeron en al menos el 5% de los pacientes tratados con Depakote-pacientes tratados con Depakote y con una incidencia igual o mayor para el placebo que para Depakote: síndrome gripal y faringitis. | ||
Las siguientes reacciones adversas adicionales fueron notificadas por más del 1% pero no más del 5% de los202 pacientes tratados con Depakote en los ensayos clínicos controlados:
Cuerpo entero: Dolor torácico, escalofríos, edema facial, fiebre y malestar general.
Sistema cardiovascular: Vasodilatación.
Sistema digestivo: Anorexia, estreñimiento, boca seca, flatulencia, trastorno gastrointestinal (no especificado) y estomatitis.
Sistema hemático y linfático: Equimosis.
Trastornos metabólicos y nutricionales: Edema periférico, aumento de SGOT y SGPT.
Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas y mialgias.
Sistema nervioso: Sueños anormales, amnesia, confusión, depresión, emotividad, insomnio, nerviosismo, parestesia, trastorno del habla, alteraciones del pensamiento y vértigo.
Sistema respiratorio: Aumento de la tos, disnea, rinitis y sinusitis.
Piel y apéndices: Prurito y erupción cutánea.
Sentidos especiales: Conjuntivitis, trastorno del oído, perversión del gusto y náuseas.
Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia y hemorragia vaginal.
Experiencia posterior a la comercialización
Durante el uso posterior a la aprobación de Depakote se han identificado las siguientes reacciones adversas. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente desde una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.
Dermatológicas: Cambios en la textura del cabello, cambios en el color del cabello, fotosensibilidad, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, trastornos de las uñas y del lecho ungueal y síndrome de Stevens-Johnson.
Psiquiátricos: Alteración emocional, psicosis, agresividad, hiperactividad psicomotriz, hostilidad, alteración de la atención, trastorno del aprendizaje y deterioro del comportamiento.
Neurológico: Convulsión paradójica, parkinsonismo
Se han notificado varios casos de deterioro cognitivo agudo o subagudo y cambios de comportamiento (apatía o irritabilidad) con pseudoatrofia cerebral en las imágenes asociadas al tratamiento con valproato; tanto los cambios cognitivos/de comportamiento como la pseudoatrofia cerebral revirtieron parcial o totalmente tras la interrupción del valproato.
Ha habido informes de encefalopatía aguda o subaguda en ausencia de niveles elevados de amoníaco, niveles elevados de valproato o cambios en las neuroimágenes. La encefalopatía revirtió parcial o totalmente tras la interrupción del valproato.
Musculoesquelético: Fracturas, disminución de la mineralidad ósea, osteopenia, osteoporosis y debilidad.
Hematológico: Linfocitosis relativa, macrocitosis, leucopenia, anemia incluso macrocítica con o sin deficiencia de folato, supresión de la médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria aguda intermitente.
Endocrino: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, hiperandrogenismo, hirsutismo, nivel elevado de testosterona, aumento de las mamas, galactorrea, inflamación de la glándula parótida, enfermedad ovárica poliquística, disminución de las concentraciones de carnitina, hiponatremia, hiperglicinemia y secreción inadecuada de HAD.
Se han notificado casos raros de síndrome de Fanconi que se producen principalmente en niños.
Metabolismo y nutrición: Aumento de peso.
Reproductivo: Aspermia, azoospermia, disminución del recuento de espermatozoides, disminución de la movilidad de los espermatozoides, infertilidad masculina y morfología anormal de los espermatozoides.
Genitourinario: Enuresis e infección del tracto urinario.
Sentidos especiales: Pérdida de audición.
Otros: Reacción alérgica, anafilaxia, retraso en el desarrollo, dolor óseo, bradicardia y vasculitis cutánea.