DISCUSSION
本研究では，初期のILDと抗Jo-1抗体を呈したが，初期評価で多発性筋炎や皮膚筋炎と診断されなかった32名の患者を対象とした。 呼吸器症状のために三次医療センターに紹介され、国際的な勧告に従ってILDの治療を受けたこの患者集団は、合理的に均質であり、標準的な条件下でILDの経過、特に治療に対する反応を評価することが可能であった。 しかし、この研究にはいくつかの限界があります。 抗Jo-1抗体の検出が可能になる前にILDを発症した患者、あるいはILDを発症する前に抗Jo-1抗体と筋炎の治療を受けた患者は、本研究には含まれていませんでした。
抗シンテターゼ症候群では、呼吸器系の病変は、発熱（87％の症例）、筋炎（77-90％）、関節炎（50-94％）、レイノー現象（62-93％）を伴います。ILDは抗シンテターゼ症候群の症状の一つとして認識されており、主な研究では75～89％の症例に認められていますが、7 14 17 19-21 29 30の定義はまだ不十分です。 しかし、抗Jo-1抗体とILDには強い関連性があります。Schnabelらの研究では、ILDと多発性筋炎/皮膚筋炎の患者の75%が抗Jo-1抗体を持っていました7
ILDは抗Jo-1抗体を唯一の臨床症状として伴うことがあります。 Santyら24は、CD8+リンパ球性肺胞炎と抗Jo-1抗体を伴う肺生検におけるNSIPを報告し、3人の患者は筋炎を伴わず、Friedmanら22は、抗シンテターゼ抗体（抗PL-12、Jo-1、OJ）を持つ10人の患者がILDを発症し、筋炎を伴わないことを明らかにしています。 この2つの研究は、抗シンテターゼ抗体が、抗シンテターゼ症候群とは別に、あるいは抗シンテターゼ症候群の唯一の症状として、ILDと関連する可能性があることを強調しています。 これらの症例22 24や、我々の研究で初診時に63％、経過観察中に44％の患者に筋炎が認められなかったことについては、さらなる解明が必要である。 抗シンテターゼ抗体を伴う孤立性ILDの症例では、以前に述べたように、潜在的な筋肉病変の可能性を排除することはできません。 臨床的にも筋電図的にも明らかな筋炎がない場合、筋生検は行われませんでした。
Schmidtら20の研究でも、抗Jo-1抗体に伴う臨床症状の多様性が確認されています。 18人の患者の臨床症状は、15例が関節炎、14例が筋炎、14例がILDでした。 発症時に筋炎を発症していたのは4例のみでした。 関節痛とILDを伴う患者は、単発の呼吸器症状を呈する患者よりも、抗Jo-1抗体を含む血清学的評価を求められる可能性が高いという事実から、1つのバイアスがかかっているかもしれません。 しかし、今回の研究に参加した施設では、初診時に、ILDの患者の全身性疾患のスクリーニングが系統的に行われていました。
調査対象となった集団では、32％が喫煙者で、これはフランスの一般集団で観察された30％と同様の割合でした34。 35 動物モデルで実証されているように、研磨剤にさらされた清掃員が肺炎を発症した可能性は否定できません。日本でのエポキシ樹脂の重合21やシリカ36などの有害物質36 37への曝露は、皮膚筋炎や筋力低下と関連することが示されています。
私たちの集団は、他の結合組織病や癌も呈していましたが、これらの疾患との因果関係を明らかにするには、特にクリーニング製品に含まれる吸入刺激物の影響を評価するためのさらなる研究が必要です。 筋炎ではオーバーラップ症候群が報告されています12 28 38 39 関節リウマチとシェーグレン症候群の患者を確認しました。 全身性硬化症の患者はいませんでした。 シェーグレン症候群は、一般的に抗Jo-1抗体と関連しており、抗SSa抗体は、シックサ症候群を伴わない抗Jo-1とも関連しています。12 17 我々の研究では、自己抗体はILDの緩やかな発症と関連する可能性が高かったです。 フォローアップ期間中にがんが確認されたのは3例（肺、卵巣、非ホジキンリンパ腫）でした。
抗Jo-1抗体に関連したILDの特徴として、入院時に47%の患者が発熱と呼吸不全を伴う急性発症であることが報告されました。 急性間質性肺炎はILDのまれな症状で、皮膚筋炎で報告されています。30 41 Clawssonらは、初診時と抗シンテターゼ症候群の経過中に3例の急性間質性肺炎を報告しています42。 急性呼吸困難と発熱を呈するILDは、感染症（特にニューモシスチス）、過敏性肺炎（環境性または人為的）、肺胞出血のほか、まれに特発性の「急性線維症」（最初にHamman-Richによって報告された）が原因となることがあります。10 43 急性ILDを伴う抗シンテターゼ症候群の症例では、呼吸不全による急速な死を防ぐために、大量のコルチコステロイド（およびその他の免疫抑制剤）による治療が必要です42。
急性に発症した患者の80％と、徐々に発症した患者の35％において、HRCTスキャンは、胸膜下優位の両側性異常、びまん性パッチ状の ground-glass 減衰、基底部のコンソリデーション、基底部の不規則な線状オパシティを示し、一部の患者ではNSIPに対応する可能性がありました2。 25 45 46 Marguerieらの研究29では、抗Jo-1抗体を持つ19人の患者のうち15人に「肺線維症」が認められ、19人の患者のうち16人には筋炎が見られました。 “肺線維症」はILDを表現する用語で、当時はHRCTスキャンは利用できませんでした。 2 8 10 42 多発性筋炎／皮膚筋炎における ILD は、主に NSIP として認識されています1 2 10 急性期には、DAD、線維化、COP も報告されています2 8 10 42 UIP はごく稀にしか報告されていません2 8 10 45 我々のシリーズでは、11 例中 5 例の肺生検で NSIP の頻度が確認されました。
自己抗体を持たない筋炎患者と比較して、抗シンテターゼ症候群患者の予後が悪いのは、ILDが関係していることがわかっています11 13 15 19 筋炎では、Arsuraら11は、筋炎とILDを持つ患者の40～60％が5年以内に死亡したとしています。 48-50 Jo-1 抗体12 51 を有する ILD の第一選択薬は、副腎皮質ステロイドです。 一部の症例では、シクロホスファミド2 7 52 の初期パルスを静脈内投与したり、コルチコステロイドとアザチオプリン2 を併用することで、寛解が得られることが報告されています。 Santy らは、Jo-1 陽性 ILD 患者にプレドニゾン、アザチオプリン、シクロスポリンを併用することで、より良い効果が得られることを示しました24 53。Nawata ら54、Takizawa ら44、Schnabel ら7 も、皮膚筋炎/多発性筋炎患者の ILD は副腎皮質ステロイド抵抗性であることが多いことを示唆しています。 Schnabelら7は、疾患の進行が初期評価時のCK値の上昇と関連していることを明らかにしたが、これは、CK値が正常な患者は予後が悪いというNawataら54の所見とは対照的であった。 我々の研究では、ILDの予後不良と筋炎の存在やCK値の上昇との関係は確認できなかった。 NawataらとSchnabelらの研究では、患者はILDの前に皮膚筋炎または多発性筋炎と診断されており、抗Jo-1抗体には注目していませんでした7。 同氏は、進行性ILD患者10名の評価をもとに、HRCTスキャンでのground-glass opacityの有無とBAL液中の好中球の有無から疾患活動性を評価すべきと結論づけています。 これらの患者では、シクロホスファミドの静脈内パルスとプレドニゾロンの併用が、コルチコステロイド単独よりも効果的であったようです7。本研究では、A群の87％、G群の53％の患者で、3ヵ月後にILDの改善が見られました。 この2つのグループのほとんどの患者は、コルチコステロイド単独で治療を受けていました。 A群の一部の患者は1年後に呼吸不全に陥ったが、それらの患者のほとんどはコルチコステロイドのみで治療されていた。 このように、特に急性症状を呈するILDは、コルチコステロイドに反応するが、コルチコステロイド単独では再発を完全に防ぐことはできない。 G群では、最初の1年間は再発が少なかったが、ほとんどの患者がすでに副腎皮質ステロイドと免疫抑制剤の併用療法を受けていた。 追跡期間終了時には、68％の患者でILDは安定しており、両群間に差はなかった。 しかし、その時点では、ほとんどの患者が副腎皮質ステロイドと免疫抑制剤の併用療法を受けていた。 重度の呼吸不全に陥った患者の約3分の1は予後不良であった。 この研究の最後には、少数の患者がコルチコステロイドだけで安定していました。
結論として、ILDは抗Jo-1抗体を唯一の臨床症状として伴うことがあり、高い頻度で呼吸不全、発熱、特異的なHRCTスキャンパターンを伴う急性発症を特徴としています。 コルチコステロイド単独での即時反応は良好でしたが、再発が頻繁に起こりました。 試験終了時、約3分の2の患者はILDが安定していましたが、残りの3分の1の患者は呼吸不全を伴って進行していました。 ほとんどの症例でILDをコントロールするためには、コルチコステロイドと免疫抑制剤の併用が必要でした。 治療による重篤な副作用が観察され、水痘・帯状疱疹ウイルスへの感染も頻繁に見られました。 ILDを発症した患者では、抗シンテターゼ抗体、特に抗Jo-1抗体を早期に検査し、CKを測定することが有用であり、特に後者が、急性発症、発熱、基底部のコンソリデーション、基底部の不整脈、HRCTスキャンでのびまん性パッチ状のGLO（ground glass opacity）を伴う場合には、有用な検査となる。 特発性」ILDにおける抗Jo-1抗体の真の頻度を確立するためには、ILD患者のプロスペクティブな評価が必要です。