DISKUSSION
Diese Studie beschreibt 32 Patienten, die sich mit initialer ILD und Anti-Jo-1-Antikörpern vorstellten, aber bei der Erstuntersuchung nicht als Polymyositis oder Dermatomyositis diagnostiziert wurden. Diese Patientenpopulation, die aufgrund von respiratorischen Symptomen an tertiäre Versorgungszentren überwiesen und nach internationalen Empfehlungen auf ILD behandelt wurden, war einigermaßen homogen, so dass es möglich war, den Verlauf der ILD und insbesondere das Ansprechen auf die Behandlung unter Standardbedingungen zu bewerten. Allerdings hat die Studie einige Einschränkungen. Patienten, deren ILD sich vor der Möglichkeit des Nachweises von Anti-Jo-1-Antikörpern entwickelte, oder Patienten mit Anti-Jo-1-Antikörpern und Myositis, die vor der Entwicklung einer ILD behandelt wurden, wurden nicht in die Studie aufgenommen. Patienten mit extrarespiratorischen Symptomen wie Myositis, Arthralgie, Raynaud-Phänomen oder Hautläsionen wurden jedoch nicht von der Studie ausgeschlossen.
Beim Anti-Synthetase-Syndrom ist die respiratorische Beteiligung mit Fieber (87 % der Fälle), Myositis (77-90 %), Arthritis (50-94 %) und Raynaud-Phänomen (62-93 %) verbunden.17 19 20 28 29 Obwohl ILD eine anerkannte Manifestation des Anti-Synthetase-Syndroms ist, die in 75-89 % der Fälle in den wichtigsten Studien identifiziert wurde,7 14 17 19-21 29 30 ist sie nach wie vor schlecht definiert. Jo-1-Antikörper, die gegen die Histidyl-tRNA-Synthetase gerichtet sind, machen etwa 80 % aller Fälle des Anti-Synthetase-Syndroms aus12 und sind nicht gewebe- oder krankheitsspezifisch.16 31 32 Es besteht jedoch ein starker Zusammenhang zwischen Anti-Jo-1-Antikörpern und ILD: 75 % der Patienten mit ILD und Polymyositis/Dermatomyositis in der Studie von Schnabel et al. hatten Anti-Jo-1-Antikörper.7
ILD kann mit Anti-Jo-1-Antikörpern als einzige klinische Manifestation assoziiert sein. Neuere Fallberichte haben ILD bei Patienten mit Anti-Jo-1-Antikörpern ohne Myositis beschrieben.22-24 Santy et al24 berichteten über NSIP in Lungenbiopsien mit CD8+ lymphozytärer alveolärer Entzündung und Anti-Jo-1-Antikörpern ohne Myositis bei 3 Patienten und Friedman et al22 identifizierten 10 Patienten mit Anti-Synthetase-Antikörpern (Anti-PL-12, Jo-1 und OJ) mit ILD und ohne Myositis. Diese beiden Studien unterstreichen die mögliche Assoziation von Anti-Synthetase-Antikörpern mit ILD, unabhängig oder als einzige Manifestation des Anti-Synthetase-Syndroms. Das Fehlen einer Myositis in diesen Fällen22 24 und bei 63 % und 44 % der Patienten bei der Erstvorstellung und während der Nachbeobachtung in unserer Studie bedarf weiterer Aufklärung. In Fällen von isolierter ILD, die mit Anti-Synthetase-Antikörpern assoziiert sind, können wir die Möglichkeit einer subklinischen Muskelbeteiligung nicht ausschließen, wie zuvor beschrieben.12 33 In einigen Fällen kann die Myositis durch Medikamente so gut verhindert oder kontrolliert worden sein, dass sie nicht entdeckt wurde. In Ermangelung einer klinisch oder elektromyographisch erkennbaren Myositis wurde keine Muskelbiopsie durchgeführt. Es war auch schwierig, die Myositis während des Nachbeobachtungszeitraums zu identifizieren, wenn die Kortikosteroidbehandlung auch eine Myopathie induziert haben könnte.
Die Studie von Schmidt et al20 bestätigt auch die Vielfalt der klinischen Manifestationen, die mit Anti-Jo-1-Antikörpern assoziiert sind. Bei 18 Patienten war die klinische Präsentation in 15 Fällen Arthritis, in 14 Fällen Myositis und in 14 Fällen ILD. Nur 4 Patienten hatten zu Beginn der Erkrankung eine Myositis. Eine Verzerrung könnte aus der Tatsache resultieren, dass bei Patienten mit Arthralgien und ILD eher eine serologische Untersuchung, einschließlich Anti-Jo-1-Antikörpern, veranlasst wurde als bei Patienten mit isolierten respiratorischen Manifestationen. Dennoch wurde in den an der Studie beteiligten Zentren bei der Erstvorstellung von Patienten mit ILD systematisch auf systemische Erkrankungen untersucht. In der Tat wurde festgestellt, dass bei der Aufnahme mindestens 9 Patienten (28 %) eine ILD ohne CK-Anstieg, Myositis, Arthralgie oder kutane Störungen aufwiesen.
In der untersuchten Population waren 32 % Raucher, ein Anteil, der dem in der französischen Allgemeinbevölkerung beobachteten Anteil von 30 % entspricht.34 Bei 39 % unserer Patienten wurde eine berufliche Exposition festgestellt, und 26 % unserer Population waren in der Reinigungsbranche beschäftigt. Wir können nicht ausschließen, dass Reinigungsfrauen, die Scheuermitteln ausgesetzt waren, eine Lungenentzündung entwickelt haben, wie dies in Tiermodellen gezeigt wurde.35 Die Exposition gegenüber toxischen Substanzen36 37 wie polymerisierendes Epoxidharz in Japan21 oder Siliziumdioxid36 ist nachweislich mit Dermatomyositis und Muskelschwäche assoziiert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen von inhalativen Reizstoffen, insbesondere in Reinigungsmitteln, zu bewerten, um einen möglichen kausalen Zusammenhang zwischen dieser Tätigkeit und ILD zu identifizieren.
In unserer Population traten auch andere Bindegewebserkrankungen und Krebserkrankungen auf. Überlappungssyndrome sind bei Myositis beschrieben worden.12 28 38 39 Wir identifizierten Patienten mit rheumatoider Arthritis und Sjögren-Syndrom. Keiner unserer Patienten hatte eine systemische Sklerose. Das Sjögren-Syndrom ist häufig mit Anti-Jo-1-Antikörpern assoziiert, und Anti-SSa-Antikörper sind auch mit Anti-Jo-1 ohne Sicca-Syndrom assoziiert.12 17 In unserer Studie waren Autoantikörper eher mit dem schleichenden Auftreten von ILD assoziiert. Während der Nachbeobachtungszeit wurde in drei Fällen Krebs festgestellt (Lunge, Eierstöcke und Non-Hodgkin-Lymphom). Krebs tritt bei Dermatomyositis häufiger auf als in der Allgemeinbevölkerung und etwas häufiger bei Polymyositis,12 40 aber es wurde kein epidemiologischer Zusammenhang zwischen dem Anti-Synthetase-Syndrom und Krebs nachgewiesen.
Eine Besonderheit der ILD, die mit Anti-Jo-1-Antikörpern assoziiert ist, war die hohe Häufigkeit eines akuten Beginns mit Fieber und respiratorischer Insuffizienz, die bei 47 % unserer Patienten bei der Aufnahme berichtet wurde. Die akute interstitielle Pneumonitis ist eine seltene Form der ILD, über die bei Dermatomyositis berichtet wurde.30 41 Clawsson et al. berichteten über akute interstitielle Pneumonitis in drei Fällen bei der Erstvorstellung und im Verlauf des Anti-Synthetase-Syndroms.42 ILD, die sich mit akuter Atemnot und Fieber präsentiert, kann auf eine Infektion (insbesondere Pneumocystis), eine Überempfindlichkeitspneumonitis (umweltbedingt oder iatrogen), eine Alveolarblutung und in seltenen Fällen auf eine idiopathische „akute Fibrose“ (ursprünglich von Hamman-Rich beschrieben) zurückzuführen sein.10 43 In Fällen des Anti-Synthetase-Syndroms mit akuter ILD ist eine Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (und anderen immunsuppressiven Medikamenten) notwendig, um einen schnellen Tod durch respiratorische Insuffizienz zu verhindern.42 44 Wir schlussfolgern, dass bei ILD mit akuter Präsentation nach Anti-Jo-1-Antikörpern gesucht und CK bestimmt werden sollte.
Bei 80 % der Patienten mit akuter Präsentation und bei 35 % der Patienten mit schleichendem Beginn zeigte die HRCT-Untersuchung beidseitige Anomalien mit subpleuraler Dominanz, diffuser fleckiger Mattigkeit, basalen Konsolidierungen und basalen unregelmäßigen linearen Trübungen, die bei einigen Patienten möglicherweise einer NSIP entsprechen.2 25 45 46 In der Studie von Marguerie et al.29 wurde bei 15 von 19 Patienten mit Anti-Jo-1-Anibodies eine „pulmonale Fibrose“ festgestellt; 16 der 19 Patienten hatten eine Myositis. „Fibrose“ war der Begriff, der verwendet wurde, um ILD zu beschreiben, und HRCT-Scans waren zu dieser Zeit nicht verfügbar. Neuere Studien haben die Pathologie der Lunge bei Myositis beschrieben.1 2 8 10 42 47 ILD bei Polymyositis/Dermatomyositis wird hauptsächlich als NSIP identifiziert.1 2 10 Bei der akuten Präsentation wurden auch DAD, Fibrose und COP berichtet.2 8 10 42 UIP wurde nur selten berichtet.2 8 10 45 In unserer Serie bestätigten Lungenbiopsien in 5 der 11 Fälle die Häufigkeit von NSIP. In den anderen Fällen, insbesondere denen mit einer akuten Präsentation, wurde aus ethischen Gründen keine Lungenbiopsie durchgeführt.
Die schlechtere Prognose für Patienten mit Anti-Synthetase-Syndrom im Vergleich zu denen mit Myositis ohne Autoantikörper wurde mit ILD in Verbindung gebracht.11 13 15 19 Bei Myositis fanden Arsura et al11, dass 40-60 % der Patienten mit Myositis und ILD innerhalb von 5 Jahren starben. Die Daten deuten darauf hin, dass eine Kombination aus Prednisolon und Cyclophosphamid das Ergebnis bei kryptogener fibrosierender Alveolitis und Lungenfibrose im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen verbessern kann.48-50 Die Erstlinientherapie für ILD mit Jo-1-Antikörpern12 51 sind Kortikosteroide. In einigen Fällen wurde berichtet, dass ein initialer Impuls von intravenösem Cyclophosphamid2 7 52 oder eine Kombination eines Kortikosteroids mit Azathioprin2 eine Remission einleiten kann. Santy et al. zeigten, dass ein besseres Ansprechen erzielt wurde, wenn Patienten mit Jo-1-positiver ILD mit einer Kombination aus Prednison, Azathioprin und Cyclosporin behandelt wurden.24 53 Nawata et al,54 Takizawa et al44 und Schnabel et al7 legten ebenfalls nahe, dass ILD bei Patienten mit Dermatomyositis/Polymyositis häufig kortikosteroidresistent ist. Schnabel et al7 fanden, dass das Fortschreiten der Erkrankung mit erhöhten CK-Werten bei der Erstuntersuchung assoziiert war, was im Gegensatz zu den Ergebnissen von Nawata et al54 stand, die zeigten, dass Patienten mit normalen CK-Werten eine schlechtere Prognose hatten. In unserer Studie konnten wir keinen Zusammenhang zwischen einem schlechten Ausgang der ILD und dem Vorhandensein von Myositis oder einem Anstieg der CK-Werte feststellen. In den Studien von Nawata et al. und Schnabel et al. wurden die Patienten vor der ILD als Dermatomyositis oder Polymyositis diagnostiziert, und sie konzentrierten sich nicht auf Anti-Jo-1-Antikörper.7 54
Schnabel et al. unterschieden zwei Formen der ILD im Zusammenhang mit Polymyositis/Dermatomyositis: eine mit einem progredienten und die andere mit einem nicht-progredienten Verlauf.7 Basierend auf der Auswertung von 10 Patienten mit progredienter ILD kam er zu dem Schluss, dass die Krankheitsaktivität anhand des Vorhandenseins von Morgentrübungen auf dem HRCT-Scan und Neutrophilen in der BAL-Flüssigkeit bewertet werden sollte. Bei diesen Patienten schien ein intravenöser Puls von Cyclophosphamid in Kombination mit Prednisolon wirksamer zu sein als Kortikosteroid allein.7 In unserer Studie zeigten 87 % der Patienten in Gruppe A und 53 % der Patienten in Gruppe G nach 3 Monaten eine Verbesserung der ILD. Die meisten Patienten in den beiden Gruppen wurden mit Kortikosteroid allein behandelt. Einige der Patienten in Gruppe A erlitten nach 1 Jahr eine respiratorische Insuffizienz; die meisten dieser Patienten waren mit Kortikosteroid allein behandelt worden. Somit spricht ILD, insbesondere bei einer akuten Präsentation, auf Kortikosteroide an, aber Rückfälle werden durch Kortikosteroide allein nicht vollständig verhindert. In Gruppe G wurden im ersten Jahr weniger Rückfälle beobachtet, aber die meisten Patienten waren bereits mit einer Kombination aus Kortikosteroiden und Immunsuppressiva behandelt worden. Am Ende der Nachbeobachtungszeit war die ILD bei 68 % unserer Patienten stabil, wobei es keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen gab. Allerdings waren die meisten Patienten zu diesem Zeitpunkt bereits mit einer Kombination aus Kortikosteroiden und Immunsuppressiva behandelt worden. Das Ergebnis war bei etwa einem Drittel der Patienten, die eine schwere respiratorische Insuffizienz erlitten, schlecht. Am Ende der Studie blieben einige wenige Patienten unter Kortikosteroid allein stabil.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ILD mit Anti-Jo-1-Antikörpern als einzige klinisch sichtbare Manifestation einhergehen kann und durch eine hohe Häufigkeit des akuten Beginns in Verbindung mit respiratorischer Insuffizienz, Fieber und spezifischen HRCT-Scan-Mustern gekennzeichnet ist. Das unmittelbare Ansprechen auf Kortikosteroid allein war gut, aber es traten häufig Rezidive auf. Am Ende der Studie hatten etwa zwei Drittel der Patienten eine stabile ILD, während das andere Drittel eine Progression mit respiratorischer Insuffizienz zeigte. Eine Kombination aus Kortikosteroid und Immunsuppressiva war in den meisten Fällen erforderlich, um die ILD zu kontrollieren. Schwere unerwünschte Wirkungen der Behandlung wurden beobachtet, und eine Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus war häufig. Ein frühzeitiger Test auf Anti-Synthetase-Antikörper, insbesondere auf Anti-Jo-1, und eine CK-Bestimmung sind nützliche Untersuchungen bei Patienten, die sich mit ILD vorstellen, insbesondere wenn letztere mit akutem Beginn, Fieber, basalen Konsolidierungen, basalen unregelmäßigen Linien und diffusen fleckigen Mattigkeitstrübungen auf dem HRCT-Scan einhergeht; 47 % der in diese Studie eingeschlossenen Patienten wiesen eine solche Kombination von Anzeichen auf. Eine prospektive Auswertung von Patienten mit ILD ist erforderlich, um die wahre Häufigkeit von Anti-Jo-1-Antikörpern bei „idiopathischer“ ILD zu ermitteln.