Alle cellen moeten energie opwekken om te blijven leven, maar kankercellen hebben een verhoogde vraag naar energie om snel te kunnen groeien en zich te vermenigvuldigen. Begrijpen hoe verschillende soorten cellen zichzelf van brandstof voorzien, oftewel metaboliseren, is een aantrekkelijk studiegebied omdat er nieuwe geneesmiddelen kunnen worden ontwikkeld om dit proces te onderbreken en te benutten. Het metabolisme speelt ook een rol bij de reactiesnelheid van immuuncellen die bescherming bieden tegen schadelijke ziekteverwekkers, zoals virussen, bacteriën en de lichaamseigen cellen die veranderd zijn, zoals kankercellen. Tot voor kort waren biologen al decennia lang niet meer op de hoogte van de complexiteit van de manier waarop de celstofwisseling de celfunctie beïnvloedt.
De nieuwe studie, gepubliceerd in het 23 oktobernummer van Nature, toont aan dat lactaat, een eindproduct van de stofwisseling, de functie van een immuuncel verandert die bekend staat als een macrofaag, waardoor deze zich anders gaat gedragen.
Al bijna 90 jaar geleden stelde de Duitse fysioloog en arts Otto Warburg voor het eerst de vraag waarom sommige cellen voedingsstoffen anders verbruiken. Hij wist dat normale cellen zuurstof gebruiken om voedsel om te zetten in energie via een proces dat oxidatieve fosforylering wordt genoemd. Maar toen hij kankercellen observeerde, zag hij dat deze er de voorkeur aan gaven hun groei te voeden met glycolyse, een proces waarbij glucose wordt verbruikt en afgebroken voor energie. Dit fenomeen werd het “Warburg effect” genoemd. De ontdekking ervan legde de basis voor de kankerstofwisseling en leverde Warburg in 1931 de Nobelprijs op.
Lactaat, het eindproduct van het Warburg-effect, is lang beschouwd als een metabolisch afvalproduct. Recentere studies hebben aangetoond dat lactaat de functies van vele celtypes, zoals immuuncellen en stamcellen, kan reguleren. Lactaat is dus niet zomaar een afvalproduct, maar kan een belangrijke regulator zijn van celfuncties in Warburg-geassocieerde ziekten. Ondanks deze vooruitgang blijven de mechanismen waarmee lactaat cellulaire functies controleert onbekend, wat een fundamentele en langlopende vraag is in het veld. En omdat het Warburg-effect bij vrijwel alle vormen van kanker optreedt, biedt het ontrafelen van de mechanismen een zeldzame kans om nieuwe gerichte therapieën te ontwikkelen die brede implicaties zouden kunnen hebben voor vele soorten kanker.
“Wat het Warburg-effect zo interessant maakt om te bestuderen is dat het een belangrijk en veel voorkomend kankerfenomeen is, maar niemand heeft ooit begrepen of dit proces regulerende functies heeft op verschillende soorten cellen in een tumor, en hoe,” zei Yingming Zhao, PhD, professor in de Ben May-afdeling voor kankeronderzoek aan de Universiteit van Chicago en de hoofdauteur van de studie. “Als technoloog en biochemicus vind ik het leuk om uit te zoeken hoe we spannende vragen als deze kunnen beantwoorden en details kunnen achterhalen.”
Zhao en Lev Becker, PhD, een universitair hoofddocent aan de UChicago, gebruikten een laboratoriumtechniek genaamd massaspectrometrie om de mechanismen die het Warburg-effect aansturen te analyseren. Zij merkten op dat lactaat, een verbinding die tijdens dit proces ontstaat, ook een niet-metabole rol speelt. Lactaat is de bron en stimulator van een nieuw type histonmodificatie, die zij histonlactylering noemden.
Histonen zijn een groep eiwitten die in eukaryote celkernen worden aangetroffen en die DNA in structurele eenheden ordenen en bepalen welke genen tot expressie worden gebracht. Deze specifieke genen bepalen op hun beurt het celtype en de functie. De onderzoekers toonden aan dat histonlactylering deze structurele eenheden verandert om de combinatie van tot expressie komende genen en functies van macrofagen te veranderen, witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij infecties en kanker.
Lactaatproductie door macrofagen wordt op gang gebracht door bacteriële infectie of door gebrek aan voldoende zuurstoftoevoer (hypoxie) in tumoren, die beide de glycolyse stimuleren. Met bacterieel blootgestelde macrofagen als modelsysteem ontdekten de onderzoekers dat histonlactylering de cellen verandert van een pro-inflammatoire en anti-bacteriële toestand (bekend als M1) in een anti-inflammatoire en herstellende toestand (bekend als M2).
Als reactie op een bacteriële infectie moeten macrofagen snel reageren met een aanzienlijke pro-inflammatoire uitbarsting om te helpen bacteriën te doden en extra immuuncellen naar de infectieplaats te rekruteren. Tijdens dit proces schakelen macrofagen over op aerobe glycolyse, waarvan wordt gedacht dat het de aanmaak van ontstekingsbevorderende immuunstoffen, cytokinen genaamd, ondersteunt. De onderzoekers tonen echter aan dat deze metabole omschakeling na verloop van tijd ook lactaat doet toenemen, dat histonlactylering stimuleert om stabiliserende genen tot expressie te brengen die bijkomende schade aan de gastheer, opgelopen tijdens de infectie, kunnen herstellen.
Hoewel dit herstellende M2 macrofaagfenotype kan helpen de schade tijdens de infectie onder controle te houden, is bekend dat de aanwezigheid ervan in tumoren groei, metastase en immuunsuppressie bij kanker bevordert. Interessant is dat de onderzoekers ook histonlactylering ontdekten in macrofagen geïsoleerd uit melanoom- en longtumoren in muizen, en positieve correlaties waarnamen tussen histonlactylering en kanker-bevorderende genen aangemaakt door herstellende M2 macrofagen. Deze bevindingen suggereren dat hoge lactaat- en histonlactyleringsniveaus in macrofagen kunnen bijdragen aan de vorming van tumoren en hun progressie.
“Dat een enkele metaboliet zo’n krachtig effect kan hebben op de werking van immuuncellen is zowel opmerkelijk als verrassend,” zei Becker. “Onze ontdekking van histonlactylering en de invloed ervan op de biologie van macrofagen dient als een blauwdruk om te begrijpen hoe lactaat andere celtypen verandert en om de mysteries van het Warburg-effect en de invloed ervan op menselijke ziekten te ontrafelen.”
De auteurs zeiden dat het bestuderen van deze effecten op macrofagen nog maar het begin is. Zij speculeren dat kankercellen en andere immunologische cellen, zoals T-cellen, door dit mechanisme kunnen worden gereguleerd. Naast kanker wordt het Warburg-effect ook waargenomen bij andere ziekten, waaronder sepsis, auto-immuunziekten, atherosclerose, diabetes en veroudering. Er is meer onderzoek nodig naar de rol en de regulering van deze nieuwe histonmodificatie, maar de ontdekking legt een opwindend verband tussen celmetabolisme en genregulatie dat voorheen onbekend was en veelbelovende implicaties kan hebben voor de menselijke gezondheid.