Amyloïd Precursor Protein Processing
Op wereldschaal is de ziekte van Alzheimer (AD) de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte. De klinische presentatie omvat de aanwezigheid van intracellulaire neurofibrillaire tangles en extracellulaire amyloïde plaques die leiden tot neuronale disfunctie en celdood.
Amyloïd Precursor Proteïne (APP) is een 100-140 kDa transmembraan glycoproteïne dat een belangrijke rol speelt in de pathogenese van AD. Bij gezonde mensen wordt APP gesplitst door α-secretase, waarbij een C83 carboxy-terminaal fragment ontstaat en oplosbaar APP, dat geassocieerd wordt met normale synaptische transmissie.
In de zieke toestand wordt APP abnormaal gesplitst, eerst door β-secretase en vervolgens door γ-secretase. Hierbij komen de amyloïd bèta (Aβ) peptiden Aβ40 en Aβ42 vrij, neurotoxische fragmenten die in staat zijn tot oligomerisatie, aggregatie en daaropvolgende vorming van plaques. De ophoping van Aβ40/42 remt ionenkanalen, belemmert de calciumhomeostase en tast het neuronale energiemetabolisme aan, wat uiteindelijk tot neuronale celdood leidt.
Daarnaast kan de proteolytische verwerking en secretie van APP worden beïnvloed door fosforylering.
APP-verwerking door secretase-enzymen
Plaquevorming bij de ziekte van Alzheimer (AD)
Drie kenmerken van AD zijn:
- Plaques – als gevolg van aggregatie van extracellulair Aβ-eiwit
- Tangles – als gevolg van aggregatie van intracellulair Tau-eiwit
- Neurodegeneratie – gekenmerkt door een uitgebreid verlies van neuronen, wat leidt tot een verminderde cognitieve functie.
Een abnormale verwerking van APP en het vrijkomen van de neurotoxische Aβ fragmenten zoals hierboven beschreven, resulteert eerst in de aggregatie van Aβ tot oligomeren die zich vervolgens groeperen om fibrillen te vormen. Vervolgens clusteren de fibrillen zich tot amyloïde plaques. Deze plaques verhinderen de synaptische overdracht, activeren ontstekingsreacties en verstoren het neuronale metabolisme, wat allemaal bijdraagt tot de dood van het neuron.
Meten van APP en Amyloïd Beta
Om de fysiologische en pathogene functie van APP en Aβ in AD te bepalen, is het belangrijk een methode te hebben om deze eiwitten nauwkeurig en definitief te meten.
De oplosbaarheid en hoeveelheid van Aβ is betrokken bij de differentiële presentatie van AD. Terwijl APP in hoge abundantie voorkomt, wordt Aβ in lage abundantie (picomolair) hoeveelheden aangetroffen, zoals gemeten in menselijke cerebro-spinale vloeistof. Traditionele benaderingen om expressie niveaus van APP en Aβ te bepalen zijn door middel van immunohistochemie, qPCR, en ELISA.
De detectie van Aβ in plasma is een uitdaging geweest, hoewel er vooruitgang is geboekt door middel van massaspectrometrie en andere methoden. Het detecteren van veranderingen in het niveau van Aβ-peptiden zou kunnen bijdragen aan het stellen van een vroege diagnose van AD, en mogelijk resulteren in een positievere klinische uitkomst.
Recent onderzoek heeft gesuggereerd dat accumulatie van Aβ resulteert in fagocytose en klaring door microglia. Bovendien is bekend dat microglia de geaggregeerde Aβ stevig verpakken, wat de toevoeging van nieuwe Aβ aan plaques voorkomt, en op zijn beurt neuronen beschermt tegen degeneratie op een TREM2- en apoE-afhankelijke manier.
Als therapeutisch middel zijn farmaceutische bedrijven gedreven om nieuwe behandelingen te creëren om de niveaus van Aβ in de hersenen te verlagen. Door te helpen bij het opruimen van de plaques, vormen anti-amyloïde immunotherapieën een potentiële richting in de behandeling van AD.