Dr. Murphy: Vanwege de risico’s voor zowel moeder als kind is dit een dubbele uitdaging voor een veilige, effectieve antistollingsbehandeling. Het is vermeldenswaard dat, hoewel er op bewijs gebaseerde richtlijnaanbevelingen voor antistolling bij zwangerschap zijn gepubliceerd, deze voornamelijk zijn gebaseerd op observationele studies en extrapolatie van gegevens van niet-zwangere patiënten. Alle belangrijke op bewijs gebaseerde richtlijnen bevelen LMWH aan als het voorkeursantistollingsmiddel voor zwangere vrouwen.
Zowel LMWH’s als UFH passeren de placenta en zijn dus veilig voor de foetus. LMWH heeft een lager risico op osteoporose en door heparine veroorzaakte trombocytopenie (HIT) en geniet de voorkeur bij zwangere vrouwen. Dr. Connors, bent u het met die aanbeveling eens?
Dr. Connors: In het algemeen, ja. Over de hele linie is iedereen het erover eens dat directe orale anticoagulantia (DOAC’s) niet tijdens de zwangerschap moeten worden gebruikt. Het zijn zeer kleine moleculen die waarschijnlijk de placenta passeren.
Dr. Murphy: Ook zijn er geen gegevens over de veiligheid of werkzaamheid beschikbaar voor zwangere vrouwen, omdat zij van alle trials met DOAC’s werden uitgesloten.
Dr. Connors: Van de overgebleven opties (warfarine of LMWH), ben ik het ermee eens dat LMWH de voorkeur heeft. In tegenstelling tot LMWH en UHF, passeert warfarine de placenta; wanneer de moeder antistolling krijgt, krijgt de baby dat ook. Dat kan een probleem zijn, afhankelijk van het stadium van de zwangerschap. Omdat warfarine een teratogeen is, bestaat er, als de moeder het tijdens de embryogenese inneemt, een risico op foetale afwijkingen. Ook wordt het gebruik van warfarine in verband gebracht met een verhoogd risico op een spontane miskraam, craniofaciale afwijkingen, foetale bloedingen en andere nadelige gevolgen.
Dr. Murphy: Vrouwen die warfarine nodig hebben vanwege de aanwezigheid van een mechanische hartklep vormen een unieke uitdaging. Ik breng veel tijd door met deze vrouwen, ik geef uitgebreid advies om hun persoonlijke waarden en voorkeuren te begrijpen en ik voer diepgaande discussies over de risico’s voor moeder en kind.
We weten dat, in de context van mechanische kleppen, warfarine gedurende de hele zwangerschap de beste trombo-embolische bescherming biedt voor de moeder, maar met een hoger risico op foetaal verlies en complicaties.3 Ik durf te stellen dat de meeste vrouwen de voorkeur geven aan wat het veiligst is voor de baby.
De richtlijnen van deskundigen geven verschillende opties aan, zoals overschakelen op een aangepaste LMWH-dosis tweemaal daags zodra de zwangerschap is bereikt, het aanpassen van de tweemaal daagse UFH-dosis, of een van deze alternatieven gebruiken en dan overschakelen op warfarine na het eerste trimester.
Dr. Connors: De klinische richtlijnen van het Verenigd Koninkrijk bevelen precies dat aan: Warfarine heeft de voorkeur in het beperkte aantal situaties waarin LMWH ongeschikt wordt geacht, waaronder zwangere vrouwen met mechanische hartkleppen.4 Voor deze patiënten wordt het voordeel van beroertepreventie voor de moeder geacht op te wegen tegen de risico’s voor de foetus.
Maar, als een patiënt het voorkeursmiddel niet kan verdragen of er allergisch voor is en geen mechanische hartklep of andere indicatie voor warfarine heeft, wat zijn dan haar andere opties?
Dr. Murphy: We hebben besproken dat LMWH of UFH de voorkeursmiddelen zijn en dat warfarine en de DOAC’s moeten worden vermeden. We hebben het nog niet gehad over fondaparinux. In een kleine studie van vijf patiënten (die allen allergische reacties vertoonden op LMWH) die behandeld werden met fondaparinux, de zogenaamde “ultra-LMWH”, stelden onderzoekers vast dat fondaparinux niet geassocieerd werd met nadelige effecten bij pasgeborenen, hoewel er enige placentale overdracht was op basis van meetbare anti-factor Xa (FXa)-spiegels in het navelstrengbloed.5 Deze niveaus waren klein en ver onder de niveaus die nodig zijn voor een doeltreffende antistolling. Toch bevelen richtlijnen aan dat fondaparinux wordt beperkt tot patiënten met HIT of andere allergieën voor LMWH.
Dr. Connors: Als het gaat om het voorkomen van VTE, is de vraag altijd hoeveel profylaxe voldoende is en of eenmaal daags doseren van een middel dat geen verlengd halfwaardetijd heeft, zinvol is. Uit nieuwe gegevens blijkt dat de standaard profylactische doses voor de algemene bevolking (enoxaparine 40 mg/dag of dalteparine 5.000 IE/dag) onvoldoende zijn voor antistolling tijdens de zwangerschap. Over de optimale dosis is de jury echter nog niet uitgesproken
Guidelines recommend that intermediate-intensity LMWH be used and then adjusted as the patient gains weight during pregnancy. Met meer ervaring en meer kennis over de farmacokinetiek en farmacodynamiek van LMWH bij zwangere patiënten, hebben we geleerd dat zwangere vrouwen heparine anders metaboliseren. Het verdelingsvolume en de renale klaring zijn verschillend, zodat zwangere vrouwen hogere profylactische doses nodig hebben om hetzelfde antistollingseffect te bereiken – vooral vrouwen met een hoger risico op VTE (bv,
Wij geven de voorkeur aan enoxaparine 1 mg/kg eenmaal daags, in tegenstelling tot enoxaparine 40 mg tweemaal daags, vooral omdat we het moeilijk vinden om mensen te laten voldoen aan de tweemaal daagse doseringsfrequentie. Indien een patiënt een intensieve antistolling nodig heeft voor de behandeling van een VTE of voor een mechanische hartklep, schrijven wij tweemaal daags enoxaparine voor. We volgen de patiënten ongeveer om de drie maanden op en verhogen de dosis als ze tussen de 10 en 20 pond (5-10 kg) zijn aangekomen sinds het laatste bezoek, hoewel er een gebrek is aan gegevens over doseringsbeslissingen.
Dr. Murphy: U maakt een goed punt over de klaring van het geneesmiddel. We weten dat een patiënt tijdens de zwangerschap in gewicht toeneemt en dat haar glomerulaire filtratiesnelheid toeneemt om de vochtverschuivingen op te vangen. Sommige farmacokinetische studies suggereren dat deze veranderingen kunnen leiden tot lagere LMWH-spiegels, en dat de LMWH-dosis in de loop van een zwangerschap moet worden aangepast op basis van het veranderende gewicht van de patiënt of om “therapeutische” anti-FXa-spiegels te bereiken.
Andere studies hebben echter aangetoond dat slechts weinig vrouwen een dosisaanpassing nodig hebben. Dit is zeker ook mijn ervaring in de klinische praktijk, maar de discrepantie tussen deze bevindingen heeft tot enige controverse geleid. Er zijn geen goede gegevens die aantonen dat het volgen van anti-FXa niveaus de resultaten verbetert, en vanwege bezorgdheid over de inter-test betrouwbaarheid, bevelen de meest recente richtlijnen geen routinematige controle van anti-FXa niveaus aan in deze context.
Ondanks deze aanbevelingen, controleer ik soms anti-FXa niveaus bij vrouwen die LMWH nemen, maar meestal alleen bij degenen die aan de uitersten van het gewicht zitten of met een nierfunctie op de grens.
Dr. Connors: Het is waar dat voor het gebruik van LMWH bij niet-zwangere patiënten, niet is aangetoond dat anti-FXa niveaus verband houden met de resultaten, het aantal bloedingen, of terugkerende gebeurtenissen. In onze instelling is onze standaardpraktijk om vanaf het begin hogere doses te gebruiken bij zwangere vrouwen, zonder de niveaus te controleren.
Beslissingen over antistolling tijdens de zwangerschap hangen af van de indicatie voor antistolling vóór de zwangerschap. Sommige patiënten moeten tijdens de zwangerschap volledig worden gevaccineerd (zoals vrouwen met een mechanische hartklep of die in het eerste trimester een diepe veneuze trombose hebben doorgemaakt), terwijl anderen in meer vage categorieën vallen. Deze patiënten – met inbegrip van vrouwen die een erfelijke trombofilie hebben maar nog nooit een bloedklonter hebben gehad – zijn de bron van veel van de controverse rond anticoagulatie tijdens de zwangerschap. Voor beide groepen patiënten (degenen die volledige antistolling nodig hebben en degenen die profylaxe nodig hebben), passen we de doses tijdens de zwangerschap aan en denken we na over hoe we de antistolling rond de bevalling en postpartum kunnen manipuleren.
Dr. Murphy: Er zijn een aantal gebieden waar we meer onderzoek nodig hebben. Eén vraag is of we de dosering van antistollingsmiddelen voor vrouwen met zwangerschapsgerelateerde VTE moeten de-escaleren na een initiële behandelingsperiode – met name voor vrouwen met een hoog risico op antistollingsgerelateerde bloedingen. Uit een systematische review van vier studies waarin precies deze vraag werd gesteld, bleek dat dit veilig leek te zijn, maar er zijn zorgen over de generaliseerbaarheid van de bevindingen.7 Ik denk niet dat dit routinematig wordt gedaan in de klinische praktijk.
De dosering van antistollingsmiddelen voor een vrouw met een eerdere geschiedenis van VTE is een ander controversieel gebied. Hoewel de beslissing voor een deel afhangt van de vraag of het eerdere stolsel zwangerschaps- of oestrogeengerelateerd was, zijn de meeste richtlijnen het erover eens dat profylactische of intermediaire doses LMWH of UFH moeten worden gebruikt. Bij zwangere vrouwen loopt een gerandomiseerd onderzoek waarbij deze twee doses LMWH voor de preventie van terugkerende VTE worden vergeleken.8