Lear Outcomes
- Identify common errors that can create an abnormal karyotype
- Identify syndromes that result from a significant change in chromosome number
Of all of the chromosomal disorders, zijn afwijkingen in het chromosoomnummer het duidelijkst aan de hand van een karyogram vast te stellen. Afwijkingen van het chromosoomnummer omvatten verdubbeling of verlies van hele chromosomen, evenals veranderingen in het aantal complete sets chromosomen. Zij worden veroorzaakt door nondisjunctie, die optreedt wanneer paren homologe chromosomen of zusterchromatiden er tijdens de meiose niet in slagen te scheiden. Verkeerd uitgelijnde of onvolledige synapsis, of een disfunctie van het spindelapparaat dat chromosoommigratie vergemakkelijkt, kan nondisjunctie veroorzaken. Het risico van nondisjunctie neemt toe met de leeftijd van de ouders.
Nondisjunctie kan optreden tijdens meiose I of II, met verschillende resultaten (figuur 1). Als homologe chromosomen zich tijdens meiose I niet scheiden, zijn er twee gameten zonder dat specifieke chromosoom en twee gameten met twee exemplaren van het chromosoom. Als de zusterchromatiden er niet in slagen te scheiden tijdens meiose II, is het resultaat één geslachtscel zonder dat chromosoom, twee normale geslachtscellen met één exemplaar van het chromosoom, en één geslachtscel met twee exemplaren van het chromosoom.
Praktijkvraag
Figuur 1. Nondisjunctie treedt op wanneer homologe chromosomen of zusterchromatiden er tijdens de meiose niet in slagen te scheiden, wat resulteert in een abnormaal chromosomenaantal. Nondisjunctie kan optreden tijdens meiose I of meiose II.
Welke van de volgende beweringen over nondisjunctie is waar?
- Nondisjunctie resulteert alleen in gameten met n+1 of n-1 chromosomen.
- Nondisjunctie tijdens meiose II resulteert in 50 procent normale gameten.
- Nondisjunctie tijdens meiose I resulteert in 50 procent normale gameten.
- Nondisjunctie resulteert altijd in vier verschillende soorten gameten.
Aneuploïdie
Figuur 2. De incidentie van het krijgen van een foetus met trisomie 21 neemt dramatisch toe met de leeftijd van de moeder.
Een individu met het juiste aantal chromosomen voor zijn soort wordt euploïd genoemd; bij de mens komt euploïditeit overeen met 22 paar autosomen en één paar geslachtschromosomen. Een individu met een fout in het chromosoomnummer wordt aneuploïd genoemd, een term die monosomie (verlies van één chromosoom) of trisomie (toename van een extra chromosoom) omvat. Monosomische menselijke zygotes die één exemplaar van een autosoom missen, slagen er steevast niet in zich tot de geboorte te ontwikkelen omdat zij essentiële genen missen. Dit onderstreept het belang van “gen-dosering” bij de mens. De meeste autosomale trisomieën slagen er ook niet in zich tot de geboorte te ontwikkelen; maar duplicaties van sommige van de kleinere chromosomen (13, 15, 18, 21, of 22) kunnen resulteren in nakomelingen die enkele weken tot vele jaren overleven. Trisomische individuen lijden aan een ander type van genetische onevenwichtigheid: een overmaat in gen dosis. Individuen met een extra chromosoom kunnen een overvloed aan genproducten synthetiseren die door dat chromosoom worden gecodeerd. Deze extra dosis (150 procent) van specifieke genen kan leiden tot een aantal functionele problemen en belemmert vaak de ontwikkeling. De meest voorkomende trisomie bij levensvatbare geboorten is die van chromosoom 21, die overeenkomt met het Down-syndroom. Personen met deze erfelijke aandoening worden gekenmerkt door een klein gestalte en onvolgroeide vingers, gezichtskenmerken zoals een brede schedel en een grote tong, en een aanzienlijke ontwikkelingsachterstand. De incidentie van het Down-syndroom hangt samen met de leeftijd van de moeder; oudere vrouwen zijn vaker zwanger van foetussen met het trisomie 21-genotype (figuur 2).
Polyploïdie
Figuur 3. Zoals bij veel polyploïde planten is deze triploïde oranje daglelie (Hemerocallis fulva) bijzonder groot en robuust, en heeft ze bloemen met drie keer zoveel bloemblaadjes als haar diploïde tegenhangers. (credit: Steve Karg)
Een individu met meer dan het juiste aantal sets chromosomen (twee voor diploïde soorten) wordt polyploïd genoemd. Zo zou bevruchting van een abnormale diploïde eicel met een normale haploïde zaadcel een triploïde zygote opleveren. Polyploïde dieren zijn uiterst zeldzaam, met slechts enkele voorbeelden onder de platwormen, kreeftachtigen, amfibieën, vissen en hagedissen. Polyploïde dieren zijn steriel omdat de meiose niet normaal kan verlopen en in plaats daarvan meestal aneuploïde dochtercellen produceert die geen levensvatbare zygoten kunnen voortbrengen. In zeldzame gevallen kunnen polyploïde dieren zich aseksueel voortplanten door haplodiploïdie, waarbij een onbevruchte eicel zich mitotisch deelt om nakomelingen te produceren. In het plantenrijk daarentegen is polyploïdie heel gewoon, en polyploïde planten zijn doorgaans groter en robuuster dan euploïden van hun soort (figuur 3).
Sex Chromosome Nondisjunction in Humans
Humans display dramatic deleterious effects with autosomal trisomies and monosomies. Daarom kan het contra-intuïtief lijken dat menselijke vrouwen en mannen normaal kunnen functioneren, ondanks het feit dat zij verschillende aantallen van het X-chromosoom dragen. In plaats van een winst of verlies van autosomen, worden variaties in het aantal geslachtschromosomen geassocieerd met relatief milde effecten. Gedeeltelijk gebeurt dit door een moleculair proces dat X-inactivatie wordt genoemd. Vroeg in de ontwikkeling, wanneer vrouwelijke zoogdierembryo’s uit slechts een paar duizend cellen bestaan (in vergelijking met triljoenen in de pasgeborene), inactiveert één X-chromosoom in elke cel door zich strak samen te persen tot een rustende (slapende) structuur die een Barr-lichaam wordt genoemd. De kans dat een X-chromosoom (afkomstig van de moeder of de vader) in elke cel wordt geïnactiveerd is willekeurig, maar als de inactivering eenmaal heeft plaatsgevonden, zullen alle cellen die van die cel zijn afgeleid hetzelfde inactieve X-chromosoom of Barr-lichaam hebben. Door dit proces compenseren poezen hun dubbele genetische dosis X-chromosoom.
Figuur 4. Bij katten bevindt het gen voor vachtkleur zich op het X-chromosoom. Tijdens de embryonale ontwikkeling van vrouwelijke katten wordt een van de twee X-chromosomen willekeurig in elke cel geïnactiveerd, wat resulteert in een schildpadpatroon als de kat twee verschillende allelen voor vachtkleur heeft. Mannelijke katten, die slechts één X-chromosoom hebben, vertonen nooit een schildpadkleurige vacht. (credit: Michael Bodega)
Bij de zogenaamde “schildpad”-katten wordt embryonale X-inactivatie waargenomen als kleurvariatie (Figuur 4). Vrouwtjes die heterozygoot zijn voor een X-gebonden gen voor vachtkleur, laten op verschillende delen van hun lichaam een van de twee verschillende vachtkleuren zien, die overeenkomen met het X-chromosoom dat is geïnactiveerd in de embryonale celprogenitor van dat gebied.
Een individu met een abnormaal aantal X-chromosomen zal in elk van haar cellen alle X-chromosomen inactiveren, op één na. Maar zelfs geïnactiveerde X-chromosomen blijven een paar genen tot expressie brengen, en X-chromosomen moeten worden gereactiveerd voor de juiste rijping van vrouwelijke eierstokken. Als gevolg daarvan worden afwijkingen aan het X-chromosoom meestal geassocieerd met milde mentale en fysieke afwijkingen, evenals steriliteit. Als het X-chromosoom geheel afwezig is, zal het individu zich in utero niet ontwikkelen.
Er zijn verschillende fouten in het aantal geslachtschromosomen gekarakteriseerd. Individuen met drie X-chromosomen, triplo-X genoemd, zijn fenotypisch vrouwelijk, maar vertonen ontwikkelingsachterstanden en verminderde vruchtbaarheid. Het XXY-genotype, dat overeenkomt met één type Klinefelter-syndroom, komt fenotypisch overeen met mannelijke personen met kleine testikels, vergrote borsten en verminderde lichaamsbeharing. Er bestaan complexere vormen van het Klinefelter-syndroom, waarbij het individu maar liefst vijf X-chromosomen heeft. Bij alle typen ondergaat elk X-chromosoom, behalve één, inactivatie om het teveel aan genetische dosering te compenseren. Dit kan worden gezien als verschillende Barr-bodies in elke celkern. Het Turner-syndroom, gekenmerkt als een X0-genotype (d.w.z. slechts één geslachtschromosoom), komt overeen met een fenotypisch vrouwelijk individu met een korte gestalte, een zwemvliezenhuid in de nek, gehoor- en hartstoornissen, en steriliteit.
Duplicaties en deleties
Naast het verlies of de aanwinst van een volledig chromosoom, kan een chromosomale segment worden gedupliceerd of verloren gaan. Uit duplicaties en deleties komen vaak nakomelingen voort die wel overleven, maar lichamelijke en geestelijke afwijkingen vertonen. Gedupliceerde chromosoomsegmenten kunnen samensmelten met bestaande chromosomen of kunnen vrij in de celkern liggen. Cri-du-chat (van het Frans voor “schreeuw van de kat”) is een syndroom dat gepaard gaat met afwijkingen van het zenuwstelsel en identificeerbare lichamelijke kenmerken die het gevolg zijn van een deletie van het grootste deel van 5p (de kleine arm van chromosoom 5) (figuur 5). Zuigelingen met dit genotype laten een karakteristieke hoge huil horen waarop de naam van de aandoening is gebaseerd.
Figuur 5. Deze persoon met het cri-du-chat-syndroom is afgebeeld op de leeftijd van twee, vier, negen en 12 jaar. (credit: Paola Cerruti Mainardi)
Probeer het
Bijdragen!
Verbeter deze paginaLees meer