Drug INTERACTIONS
Vanwege de mogelijkheid van additieve effecten is voorzichtigheid en zorgvuldige titratie geboden bij patiënten die CARDIZEM gelijktijdig krijgen met middelen waarvan bekend is dat ze de cardiale contractiliteit en/of geleiding beïnvloeden (zie WAARNEMINGEN).
Pharmacologische studies geven aan dat er additieve effecten kunnen zijn bij het verlengen van de AV-geleiding bij gelijktijdig gebruik van bètablokkers of digitalis met CARDIZEM (zie WAARSCHUWINGEN).
Zoals met alle geneesmiddelen, moet voorzichtigheid worden betracht bij de behandeling van patiënten met meerdere geneesmiddelen. Diltiazem is zowel een substraat als een remmer van het cytochroom P-450 3A4 enzymsysteem. Patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken die substraten zijn van CYP450 3A4, vooral patiënten met nier- en/of leverfunctiestoornissen, moeten mogelijk de dosering aanpassen bij het starten of stoppen van gelijktijdig toegediende diltiazem om de optimale therapeutische bloedspiegels te handhaven.
Anesthetica
De depressie van de cardiale contractiliteit, geleidbaarheid en automatismen, alsmede de vasculaire dilatatie die gepaard gaan met anesthetica, kunnen worden versterkt door calciumkanaalblokkers. Bij gelijktijdig gebruik moeten anesthetica en calciumblokkers zorgvuldig worden getitreerd.
Benzodiazepinen
Studies toonden aan dat diltiazem de AUC van midazolam en triazolam met het 3- tot 4-voudige en de Cmax met het 2-voudige deed toenemen, vergeleken metlacebo. De eliminatiehalfwaardetijd van midazolam en triazolam nam eveneens toe (1,5-2,5-voudig) tijdens gelijktijdige toediening van diltiazem. Deze farmacokinetische effecten bij gelijktijdige toediening van diltiazem kunnen resulteren in verhoogde klinische effecten (bijv, verlengde sedatie) van zowel midazolam als triazolam.
Bètablokkers
Gecontroleerde en ongecontroleerde nationale onderzoeken suggereren dat gelijktijdig gebruik van CARDIZEM en bètablokkers doorgaans goed wordt verdragen.De beschikbare gegevens zijn echter onvoldoende om de effecten van gelijktijdige behandeling te voorspellen, met name bij patiënten met linkerventrikelfunctie of hartgeleidingsafwijkingen.
Toediening van CARDIZEM (diltiazemhydrochloride)gelijktijdig met propranolol bij vijf normale vrijwilligers resulteerde in verhoogde propranololspiegels bij alle proefpersonen, en de biologische beschikbaarheid van propranolol was met ongeveer 50% verhoogd. In vitro lijkt propranolol door diltiazem van zijn bindingsplaatsen te worden verdrongen. Indien combinatietherapie wordt gestart of ingetrokken in combinatie met propranolol, kan een aanpassing van de propranololdosis gerechtvaardigd zijn (zie WAARSCHUWINGEN).
Buspiron
Bij negen gezonde proefpersonen verhoogde diltiazem de gemiddelde AUC van buspiron met een factor 5,5 en de Cmax met een factor 4,1 vergeleken metlacebo. De T½ en Tmax van buspiron werden niet significant beïnvloed door diltiazem. Versterkte effecten en verhoogde toxiciteit van buspiron kunnen mogelijk zijn tijdens gelijktijdige toediening met diltiazem. Latere dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn tijdens gelijktijdige toediening, en dienen gebaseerd te zijn op klinische beoordeling.
Carbamazepine
Gelijktijdige toediening van diltiazem met carbamazepine kan leiden tot verhoogde serumspiegels van carbamazepine (40% tot 72% stijging), wat in sommige gevallen kan leiden tot toxiciteit.
Cimetidine
Een studie bij zes gezonde vrijwilligers heeft een significante toename aangetoond van de piekdiltiazemplasmaspiegel (58%) en het gebied onder de curve (53%) na een kuur van 1 week met cimetidine van 1200 mg per dag en een eenmalige dosis van 60 mg diltiazem. Ranitidine veroorzaakte kleinere, niet-significante stijgingen. Dit effect kan veroorzaakt worden door de bekende remming door cimetidine van het levercytochroomP-450, het enzymsysteem dat verantwoordelijk is voor het first-pass metabolisme van diltiazem. Patiënten die momenteel met diltiazem worden behandeld, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op een verandering in het farmacologische effect bij het starten en staken van de behandeling met cimetidine. Een aanpassing van de diltiazemdosis kan gerechtvaardigd zijn.
Clonidine
Sinusbradycardie met ziekenhuisopname en pacemakerinsertie tot gevolg is gemeld in verband met het gebruik van clonidine gelijktijdig met diltiazem. Controleer de hartfrequentie bij patiënten die gelijktijdig diltiazem en clonidine krijgen.
Cyclosporine
Er is een farmacokinetische interactie tussen diltiazem en cyclosporine waargenomen tijdens onderzoek bij nier- en cardiale transplantatiepatiënten. Bij nier- en harttransplantatie-ontvangers was een verlaging van de dalspiegel van cyclosporine met 15% tot 48% nodig om de concentratie gelijk te houden aan die van vóór de toevoeging van diltiazem. Bij gelijktijdige toediening van deze middelen moeten de cyclosporineconcentraties worden gecontroleerd, vooral wanneer de diltiazemtherapie wordt gestart, aangepast of gestaakt. Het effect van cyclosporine op de plasmaconcentratie van diltiazem is niet beoordeeld.
Digitalis
Toediening van CARDIZEM met digoxine bij 24 gezonde mannelijke proefpersonen verhoogde de plasmaconcentratie van digoxine met ongeveer 20%.Een andere onderzoeker vond geen stijging van de digoxinespiegel bij 12 patiënten met coronaire hartziekte. Aangezien er tegenstrijdige resultaten zijn met betrekking tot het effect van digoxinespiegels, wordt aanbevolen de digoxinespiegels te controleren bij het starten, aanpassen en staken van de CARDIZEM-therapie om mogelijke over- of onderdigitalisering te voorkomen (zie WAARSCHUWINGEN).
Quinidine
Diltiazem verhoogt de AUC (0→infin;) van kinidine aanzienlijk met 51%, T½ met 36%, en verlaagt de CLoral met 33%. Monitoring op bijwerkingen van kinidine kan gerechtvaardigd zijn en de dosis moet dienovereenkomstig worden aangepast.
Rifampine
Co-toediening van rifampine met diltiazem verlaagde de plasmaconcentraties van diltiazem tot ondetecteerbare niveaus. Gelijktijdige toediening van diltiazem met rifampine of een bekende CYP3A4-inducer moet zo mogelijk worden vermeden en een alternatieve therapie moet worden overwogen.
Statines
Diltiazem is een remmer van CYP3A4 en er is aangetoond dat het de AUC van sommige statines aanzienlijk verhoogt. Het risico van myopathie en rhabdomyolyse met statines gemetaboliseerd door CYP3A4 kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van diltiazem. Gebruik zo mogelijk een niet door CYP3A4 gemetaboliseerd statine samen met diltiazem; anders moeten dosisaanpassingen voor zowel diltiazemand de statine worden overwogen en moet nauwgezet worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van statine-gerelateerde bijwerkingen.
In een cross-over studie met gezonde vrijwilligers (N=10) resulteerde gelijktijdige toediening van een enkele dosis simvastatine van 20 mg aan het eind van een 14-daagse kuur met 120 mg BID diltiazem SR in een 5-voudige toename van de gemiddelde AUC van simvastatine vergeleken met simvastatine alleen. Proefpersonen met een verhoogde averagesteady-state blootstelling aan diltiazem vertoonden een grotere vouwvoudige toename van de blootstelling aan simvastatine. Computersimulaties toonden aan dat bij een dagelijkse dosis van 480 mg diltiazem een 8- tot 9-voudige gemiddelde toename van de AUC van simvastatine kan worden verwacht. Als gelijktijdige toediening van simvastatine en diltiazem nodig is, beperk dan de dagelijkse doses simvastatine tot 10 mg en diltiazem tot 240 mg.
In een gerandomiseerde, open-label, 4-weg cross-overstudie met tien proefpersonen resulteerde gelijktijdige toediening van diltiazem (120 mg BID diltiazem SR gedurende 2 weken) met een enkele dosis van 20 mg lovastatine in een 3 tot 4-voudige toename van de gemiddelde AUC en Cmax van llovastatine ten opzichte van lovastatine alleen. In dezelfde studie was er geen significante verandering in de AUC en Cmax van 20 mg pravastatine bij gelijktijdige toediening van diltiazem. De plasmaspiegels van diltiazem werden niet significant beïnvloed door lovastatine of pravastatine.