Antiplatelet Therapy
Antiplatelet therapy has not been proven to prevent cerebrovascular ischemia in patients with asymptomatic carotid artery disease. Niettemin moeten asymptomatische patiënten worden behandeld met aspirine (81 tot 325 mg per dag) om ischemische gebeurtenissen in andere slagaderlijke bedden te verminderen. De ACB-studie (Asymptomatic Cervical Bruit) werd opgezet om het effect van aspirine op het aantal beroertes bij asymptomatische patiënten met een 50% of meer stenose van de halsslagader te onderzoeken. Deze kleine studie was aanzienlijk onderwogen (372 patiënten waren ingeschreven), en de gebeurtenispercentages na bijna 2 jaar follow-up waren vergelijkbaar: 12,3% in de placebogroep en 11% in de aspirinegroep (P = .61).57
Nog geen andere gerandomiseerde studies hebben de rol van antiplaatjestherapie bij asymptomatische patiënten met halsslagaderlijden onderzocht. De ACC/AHA/ASA-richtlijnen geven een klasse I (niveau van bewijs A) aanbeveling voor aspirinetherapie voor asymptomatische patiënten met carotisziekte om MI en andere ischemische cardiovasculaire gebeurtenissen te voorkomen.20
De rol van antiplaatjestherapie is daarentegen goed onderzocht en vastgesteld bij patiënten met symptomatische cerebrovasculaire ziekte.58 Onder patiënten met symptomatische carotisziekte werd met aspirinetherapie een bescheiden relatieve risicoreductie van 13% bereikt in het risico op een recidief beroerte.59 Clopidogreltherapie werd geëvalueerd in de CAPRIE-studie (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) om het relatieve risico op de samengestelde uitkomst van MI, CVA of vasculair overlijden te verminderen bij patiënten met eerdere cerebrale ischemische gebeurtenissen. In een subgroep van patiënten die werden ingeschreven na een beroerte, bereikte clopidogrel een niet-significante risicovermindering van 7,3% (95% CI, -5,7 tot 18,7) in vergelijking met aspirinetherapie.60
Het bewijs uit kleine studies suggereert dat dubbele anti-plaatjestherapie met name van voordeel kan zijn bij patiënten met recent symptomatische halsslagadervernauwing van 50% of meer, maar het bewijs uit grotere studies is minder overtuigend. Micromebolische signalen (MES) die tijdens een 1-uur durende transcraniële Doppler-opname worden gedetecteerd, zijn markers voor een toekomstige beroerte of TIA. In de Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) studie werden recent symptomatische patiënten met 50% of meer stenose van de halsslagader opgenomen en werd het effect van aspirine- en clopidogreltherapie op de frequentie van MES onderzocht. Het percentage patiënten met gedetecteerde micro-emboli na 7 dagen behandeling met aspirine en clopidogrel was verminderd met 44% (95% CI, 13,8 tot 58,0; P = .0046) vergeleken met patiënten die alleen met aspirine werden behandeld.61 De studie Clopidogrel Plus Aspirine Versus Aspirine Alone for Reducing Embolization in Patients with Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis (CLAIR) onderzocht een vergelijkbare patiëntenpopulatie en toonde aan dat behandeling met aspirine en clopidogrel een relatieve risicoreductie van 42,4% (95% CI, 4,6 tot 65,2; P = .025) opleverde in de aanwezigheid van MES in vergelijking met aspirine monotherapie.62
Het bewijs uit grotere gerandomiseerde klinische trials van dubbele antiplatelettherapie is minder overtuigend (tabel 36-1). Gecombineerde aspirine- en clopidogreltherapie werd onderzocht in de Aspirin and Clopidogrel Compared with Clopidogrel Alone After Recent Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack in High-Risk Patients (MATCH) studie naar secundaire beroertepreventie en liet geen algemeen voordeel zien in vergelijking met clopidogrel monotherapie, hoewel in een subgroep van patiënten die binnen 1 week na de indexgebeurtenis werden behandeld, een trend werd gezien in vermindering van beroerte ten gunste van dubbele antiplatelettherapie.63 De Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence (FASTER)-studie leverde soortgelijke conclusies op; bij patiënten met een recent cerebrovasculair voorval werden clopidogrel en aspirinetherapie geassocieerd met een 90-dagen recidiefpercentage van 7,1%, vergeleken met 10,8% bij patiënten die alleen met aspirine werden behandeld (95% CI, 0,3 tot 1,2).64Een secundaire analyse van patiënten met een CVA of TIA binnen 30 dagen na inschrijving in de CHARISMA-studie (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), waarbij een behandeling met twee bloedplaatjes werd vergeleken met een behandeling met aspirine, liet slechts een trend zien in de richting van lagere percentages terugkerende cerebrovasculaire voorvallen (4,9% vs. 6,1%; 95% CI, 0,62%).1%; 95% CI, 0,62 tot 1,03).65 Inconclusieve voordelen en een hoger risico op bloedingen geassocieerd met clopidogrel- en aspirinetherapie, vooral bij ouderen, temperden het enthousiasme dat aanvankelijk met deze therapie werd geassocieerd.
De werkzaamheid van de combinatie van aspirine en dipyridamole ter voorkoming van terugkerende beroerten werd onderzocht in de European Stroke Prevention Study (ESPS)-2 en de European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT).66,67 ESPS-2 randomiseerde 6602 patiënten met een TIA of CVA binnen 90 dagen na inschrijving in een 2 × 2 factorial design naar behandeling met placebo, aspirine alleen (50 mg per dag), dipyridamole alleen, of een combinatie van aspirine en dipyridamole. Tijdens een follow-up van 2 jaar bedroeg het percentage recidiverende beroerten 15,8% in de placebogroep, 12,9% in de aspirine-alleen-groep, 13,2% in de dipyridamole-alleen-groep, en 9,9% in de groep die combinatietherapie kreeg; het verschil tussen alle vier de groepen bereikte statistische significantie (P < .001). Het risico van recidiverende beroerte werd verminderd met 18% met aspirinetherapie vergeleken met placebo (P = .013), 16,3% met dipyridamole (P = .039), en 37% met combinatietherapie (P < .001). Combinatietherapie verminderde het relatieve risico van beroerte met 23,1% vergeleken met aspirine alleen (P = .006) en met 24,7% vergeleken met dipyridamole alleen (P = .002). Dubbele therapie werd geassocieerd met hogere percentages bloedingen en dipyridamole-gerelateerde hoofdpijn. Deze laatste bijwerking heeft het gebruik van dipyridamole in de algemene praktijk steeds beperkt. Patiënten in de dipyridamole-armen hadden veel meer kans hun medicatie te staken in vergelijking met die in de aspirine- of placebo-armen, en 8% van de met dipyridamole behandelde patiënten staakte hun therapie vanwege hoofdpijn.
ESPRIT nam patiënten op die een cerebrovasculaire gebeurtenis van vermoedelijke arteriële oorsprong hadden, hoewel slechts 10% een stenose van meer dan 50% in een of beide halsslagaders had. Hoewel combinatietherapie effectief was in het verminderen van het gecombineerde eindpunt van vasculaire voorvallen, waren de percentages van terugkerende beroerte statistisch niet verschillend (7% vs. 8,4%; 95% CI, 0,64 tot 1,1). Een hoog percentage patiënten in de combinatietherapie was niet in staat de therapie voort te zetten vanwege dipyridamole-geïnduceerde hoofdpijn: na 5 jaar follow-up was slechts 66% van de patiënten in de combinatietherapie-arm in staat hun medicatie voort te zetten, vergeleken met 84% in de aspirine-alleen-arm. De teleurstellende resultaten van gecombineerde dipyridamole- en aspirinetherapie bij secundaire preventie werden verder versterkt door de PRoFESS-studie. In dit onderzoek werden 20.332 patiënten met een voorafgaand herseninfarct gerandomiseerd naar hetzij dipyridamole met verlengde afgifte (200 mg) en aspirine (25 mg), hetzij clopidogrel monotherapie.68 Na 2,5 jaar follow-up had 9% van de patiënten die combinatietherapie kregen opnieuw een beroerte, een gebeurtenis die zich voordeed bij 8,8% van de patiënten die werden behandeld met clopidogrel (HR, 1,01; 95% CI, 0,92 tot 1,11); combinatietherapie had ook meer kans op grote bloedingen (4,1% vs. 3,6%; HR, 0,01 tot 1,11).1% versus 3,6%; HR 1,16; 95% CI, 1,00 tot 1,32).
Vergeleken met monotherapie wijst de cumulatieve ervaring met dubbele antiplatelettherapie (aspirine en clopidogrel of aspirine en dipyridamole) op een significante verlaging van het aantal recidiverende beroertes, van 5,0% tot 3,3% (RR, RR, 1,01 tot 1,32).0% tot 3,3% (RR, 0,67; 95% CI, 0,49 tot 0,93).69 Dit voordeel ging wel ten koste van een trend in verhoogde percentages ernstige bloedingen, die optraden bij 0,9% van de patiënten die een dubbele behandeling kregen tegenover 0,4% bij degenen die met een monotherapie werden behandeld (RR, 2,09; 95% CI, 0,86 tot 5,06).
De gegevens over andere antiplateletmiddelen zijn minder robuust. In de Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke (CSPS)-2 trial verminderde cilostazol het risico van recidiverende beroerte (HR, 0,74; 95% CI, 0,56 tot 0,98) en veroorzaakte minder bloedingen dan aspirine. Terutroban, een tromboxaan A2-receptorantagonist, was niet superieur aan aspirine wat betreft het voorkomen van recidiverende cerebrale ischemische voorvallen.70 Van andere bloedplaatjesaggregatieremmers, zoals prasugrel en ticagrelor, is vastgesteld dat ze een hoger bloedingsrisico hebben, en hun rol bij de behandeling van carotisziekte is nog niet gedefinieerd. Niettemin opent de kwestie van clopidogrel-resistentie bij patiënten met farmacologische remming van cytochroom P450 of zijn genetische polymorfismen de deur voor andere, krachtiger antiplateletmiddelen met gunstiger veiligheidsprofielen.
De rol van vitamine K-antagonisten bij secundaire preventie van beroerte van arteriële oorsprong werd onderzocht in de Stroke Prevention in the Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) en ESPRIT.71,72 Deze studies stelden overtuigend vast dat warfarinetherapie geen voordeel opleverde, ongeacht de intensiteit van de antistolling, en het risico van intracraniële bloeding verhoogde. De Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS), die warfarinetherapie met aspirine vergelijkt bij patiënten met een recente beroerte, omvatte een subgroep van patiënten met carotis-slagaderaandoeningen. Hoewel deze studie patiënten uitsloot die in aanmerking kwamen voor revascularisatie, was warfarine niet superieur aan aspirine gedurende een behandelingskuur van 2 jaar.73 In de huidige maatschappelijke richtlijnen wordt aspirine monotherapie (75 tot 325 mg), clopidogrel monotherapie, of aspirine en dipyridamole therapie aanbevolen voor symptomatische patiënten met carotis-slagaderziekte (klasse I, niveau van bewijs B).20