Heading

Nucleoside-analogen vormen een klasse geneesmiddelen met een grote werkzaamheid tegen indolente lymfoïde maligniteiten, waaronder CLL. Middelen in deze klasse zijn onder andere fludarabine, cladribine, en pentostatine. Fludarabine is de meest uitvoerig bestudeerde van deze nucleoside analogen en is momenteel de meest gebruikte eerstelijnstherapie bij CLL.

Het moet worden opgemerkt dat veel klinische trials bij CLL een jongere populatie betreffen, die agressieve chemotherapieregimes kan verdragen om indrukwekkende resultaten te laten zien.

Verschillende combinatieregimes hebben in verschillende gerandomiseerde trials verbeterde responspercentages laten zien, maar hebben ook geen overlevingsvoordeel laten zien. Gangbare combinatietherapieën zijn onder meer de volgende:

• Fludarabine, cyclofosfamide, en rituximab (FCR)
• Pentostatine, cyclofosfamide, en rituximab (PCR)
• Fludarabine, cyclofosfamide, en mitoxantron (FCM)
• Cyclofosfamide, vincristine, en prednison (CVP)
• Cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, en prednison (CHOP)

Een studie van Robak et al toonde aan dat cladribine of fludarabine, in combinatie met cyclofosfamide, even effectief zijn bij voorheen onbehandelde progressieve CLL. De auteurs concludeerden dat cladribine of fludarabine en cyclofosfamide veilige eerstelijnsregimes zijn voor progressieve CLL; beide combinaties hebben echter een onbevredigende activiteit bij patiënten met een 17p13 (TP53 gen) deletie.

Een bendamustine/rituximab combinatie heeft enige hernieuwde belangstelling gehad. In een Duitse fase II-studie met 72 voorbehandelde patiënten bedroeg de totale respons 59%, en de progressievrije overleving (PFS) bijna 15 maanden.

De huidige focus bij CLL ligt op gerichte therapieën in verschillende combinaties. Deze zijn reeds superieur gebleken aan chemo-immunotherapie. Momenteel is chemo-immunotherapie voorbehouden aan jonge, fitte patiënten met gunstige CLL-kenmerken, die minder dan 10% van alle CLL-gevallen uitmaken. Echter, gezien het risico van secundaire maligniteiten (bijv. myelodysplastische syndromen, acute myeloïde leukemie), kunnen zelfs deze patiënten de voorkeur geven aan doelgerichte therapie.

Bendamustine

Een fase III-studie waarin bendamustine werd vergeleken met chloorambucil bij behandelings-naïeve patiënten die niet geschikt werden geacht voor agressievere regimes, zoals FCR, liet geen verbetering zien in de totale overleving, maar de complete respons was hoger met bendamustine dan met chloorambucil (21% versus 10%) en de PFS was langer (21 maanden versus 9 maanden). Het gebruik van bendamustine ging niet ten koste van de kwaliteit van leven.

Alemtuzumab

Alemtuzumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD52 dat is goedgekeurd voor gebruik bij CLL als eerstelijnsmiddel en voor salvage bij patiënten met fludarabine-refractaire ziekte. Alemtuzumab is effectief gebleken bij de behandeling van CLL met p53-mutaties. Dit in tegenstelling tot rituximab, dat niet effectief is bij CLL met p53-mutaties. Hoewel alemtuzumab zeer effectief is in het vrijmaken van het beenmerg van ziekte, heeft het slechts beperkte activiteit laten zien in het vrijmaken van omvangrijke lymfadenopathie.

Alemtuzumab lijkt een rol te spelen in consolidatietherapie voor het elimineren van minimale restziekte. In één studie had 38% van de patiënten die na inductiechemotherapie werden behandeld met consolidatie van alemtuzumab een moleculaire ziekteremissie. Van belang is dat drie patiënten in deze studie Epstein-Barr virus-positieve grote B-cel lymfomen ontwikkelden; twee van deze lymfomen verdwenen spontaan en de derde reageerde op cidofovir en immunoglobuline.

Twee fase II-studies hebben agressieve behandeling met CFAR (FCR en alemtuzumab) geëvalueerd voor hoog-risico CLL als eerstelijns- en salvagebehandeling. Hoewel de mediane PFS 38 maanden was en de mediane overall survival niet werd bereikt in de frontline studie, kan de therapie van belang zijn als een regime om complete respons te bereiken in de 17p deletie CLL populatie vóór allogene stamceltransplantatie bij geselecteerde patiënten met een uitstekende performance status.

In voorbehandelde patiënten, wanneer gebruikt als salvage en vergeleken met FCR, liet de toevoeging van alemtuzumab aan FCR geen verbetering zien in PFS of overall survival. Ernstige infecties ontwikkelden zich bij 74% van de patiënten op enig moment tijdens of na de behandeling. De Duitse CLL Study Group heeft een fase III-studie met consolidatie van alemtuzumab voortijdig gesloten vanwege ernstige infecties in de alemtuzumab-arm; dit is tot op heden echter niet waargenomen in andere studies.

Antivirale profylaxe en profylactische antibiotica voor Pneumocystis jiroveci worden aanbevolen voor patiënten die alemtuzumab krijgen tijdens en gedurende 2-4 maanden na de behandeling, of totdat hun CD4-telling hoger is dan 250 ×109 cellen. Cytomegalovirus (CMV) polymerase kettingreactie (PCR) wordt ook aanbevolen om te controleren op CMV-reactivatie. Als CMV wordt gedetecteerd, moet alemtuzumab worden gestaakt en moet een passende behandeling worden gestart totdat CMV niet meer detecteerbaar is.

Een review van de Cochrane Database uit 2012, inclusief vijf gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (845 patiënten), liet geen verbetering in overleving of PFS zien wanneer alemtuzumab werd vergeleken met rituximab (2 onderzoeken). De PFS (maar niet de totale overleving) was beter wanneer alemtuzumab werd vergeleken met chloorambucil, ten koste van een toename van CMV-infecties in de alemtuzumab-arm (1 studie). In twee andere onderzochte onderzoeken was alemtuzumab superieur aan geen therapie voor de algehele overleving in één onderzoek, maar één van de twee onderzoeken moest voortijdig worden gesloten vanwege ernstige infecties in de alemtuzumab-groep. Wij blijven alemtuzumab dus alleen aanbevelen voor patiënten met een p53-mutatie (p17) en patiënten bij wie een op fludarabine gebaseerde behandeling heeft gefaald, en niet als eerstelijnsmiddel vanwege de toxiciteit.

Monoklonale antilichamen

De volgende monoklonale antilichamen zijn goedgekeurd voor gebruik bij CLL:

• Ofatumumab
• Obinutuzumab
• Duvelisib

Andere monoklonale antilichamen in ontwikkeling die bij CLL worden onderzocht zijn onder meer hLL1, epratuzumab, en lumiliximab. Ondanks veelbelovende resultaten in een fase I/II-studie werd een fase III-studie waarbij FCR met en zonder lumiliximab werd vergeleken bij patiënten met hervallen CLL, voortijdig stopgezet toen een tussentijdse analyse onvoldoende werkzaamheid van de combinatie van lumiliximab met FCR aantoonde.

Ofatumumab

Ofatumumab (Arzerra), een anti-CD20 monoklonaal antilichaam, werd in 2010 door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor CLL die refractair is voor fludarabine en alemtuzumab. Ofatumumab is ook goedgekeurd voor gebruik in combinatie met chlorambucil voor onbehandelde patiënten met CLL bij wie een op fludarabine gebaseerde therapie niet geschikt is.

De goedkeuring was gebaseerd op de resultaten van een multicenter, gerandomiseerde, open-label studie van 447 patiënten die niet in aanmerking kwamen voor op fludarabine gebaseerde therapie. De mediane PFS was 22,4 maanden met gecombineerde ofatumumab- en chlorambucilbehandeling versus 13,1 maanden met chlorambucilmonotherapie (P< 0,001). In januari 2016 werd de indicatie van ofatumumab uitgebreid met verlengde behandeling als enkelvoudig middel voor patiënten die in complete of partiële respons zijn na ten minste twee lijnen van therapie voor terugkerende of progressieve CLL.

In augustus 2016 werd de indicatie van ofatumumab verder uitgebreid tot gebruik in combinatie met fludarabine en cyclofosfamide bij recidief CLL. Goedkeuring was gebaseerd op de COMPLEMENT 2 internationale studie (N = 365) bij patiënten met recidief CLL. De PFS met ofatumumab plus fludarabine en cyclofosfamide (OFC) was 28,9 maanden vergeleken met 18,8 maanden met fludarabine en cyclofosfamide (FC) alleen (P=0,0032). De toevoeging van ofatumumab werd goed verdragen. De mediane overall survival was 56,4 maanden in de OFC-arm versus 45,8 maanden in de FC-arm (P=0,1410).

Obinutuzumab

Obinutuzumab (Gazyva) is een ander CD20-gericht cytolytisch monoklonaal antilichaam. Het werd in 2013 door de FDA goedgekeurd voor eerder onbehandelde CLL in combinatie met chlorambucil. Obinutuzumab is het eerste geneesmiddel met een aanwijzing voor doorbraaktherapie dat goedkeuring van de FDA heeft gekregen. Deze aanwijzing betekent dat obinutuzumab het potentieel heeft om een aanzienlijke verbetering te bieden ten opzichte van beschikbare therapieën voor patiënten met ernstige of levensbedreigende ziekten.

De goedkeuring van obinutuzumab was gebaseerd op een centraal fase III-onderzoek bij 356 patiënten (gemiddelde leeftijd, 73 jaar) met voorheen onbehandelde CLL, waarin de mediane PFS significant beter was bij patiënten die obinutuzumab kregen in combinatie met chlorambucil dan bij degenen die alleen met chlorambucil werden behandeld (23 vs 11,1 mo; P< 0,0001). Deze resultaten maakten effectief een einde aan het gebruik van chlorambucil als monotherapie.

Duvelisib

Duvelisib (Copiktra) werd in 2018 goedgekeurd voor recidiverende of refractaire CLL of klein lymfocytair lymfoom (SLL) bij patiënten die ten minste 2 eerdere therapieën hadden gekregen. De goedkeuring was deels gebaseerd op de fase III DUO klinische studie (n=319), waarin duvelisib het risico op ziekteprogressie of overlijden met 48% verminderde in vergelijking met ofatumumab, en meer patiënten reageerden op duvelisib dan op ofatumumab (73,8% vs 45,3%; P < 0,0001 voor zowel CLL als SLL). De mediane PFS was langer onder degenen die werden behandeld met duvelisib (13,3 vs 9,9 maanden; p < 0,0001), ook bij patiënten met de del(17p)-mutatie (12,7 vs 9,0 maanden; P = 0,0011). De algehele overleving (OS) was vergelijkbaar tussen de 2 behandelingscohorten (P = 0,48).

Combinatietherapie met monoklonale antilichamen

Trials hebben de combinatie van monoklonale antilichamen met chemotherapeutische middelen onderzocht. Rituximab als enkelvoudig middel heeft slechts gedeeltelijke responsen van korte duur opgeleverd, maar het is op grote schaal gebruikt in combinatie met chemotherapeutica (bv. fludarabine). Patiënten met trisomie 12q kunnen hogere niveaus van CD20 tot expressie brengen, waardoor tumorcellen kwetsbaarder zijn voor biologische geneesmiddelen tegen CD20.

Er is aangetoond dat fludarabine CD55 en CD59 downreguleert; dit zijn eiwitten die betrokken zijn bij complementweerstand, en het verlies ervan versterkt de werking van rituximab. Van fludarabine in combinatie met rituximab is in klinische studies aangetoond dat het een hogere klinische remissie heeft dan fludarabine alleen. Een prospectieve, eenarmige studie van patiënten die aanvankelijk werden behandeld met fludarabine en rituximab meldde dat de mediane totale overleving 85 maanden bedroeg. Na 5 jaar was 71% van de patiënten in leven en was 27% ziektevrij.

De combinatie van fludarabine en cyclofosfamide met rituximab (FCR) blijkt een betere klinische respons te geven dan fludarabine of fludarabine en cyclofosfamide (FC) bij salvage therapie voor patiënten met eerder behandelde CLL. Uit een studie van Robak et al bij 552 patiënten met eerder behandelde CLL bleek dat na een mediane follow-up van 25 maanden, de mediane PFS 30,6 maanden was met FCR versus 20,6 maanden met FC. Bovendien vertoonden patiënten die FCR kregen een significant betere gebeurtenisvrije overleving, responspercentage, compleet responspercentage, duur van de respons, en tijd tot nieuwe CLL-behandeling of overlijden.

Een studie bij behandelings-naïeve patiënten met CD20-positieve CLL toonde aan dat 3 jaar na randomisatie de PFS 65% was met FCR versus 45% met FC. De algehele overleving was 87% versus 83%, respectievelijk. Graad 3 en 4 neutropenie en leukocytopenie kwamen vaker voor bij FCR, maar andere bijwerkingen, waaronder ernstige infecties, waren niet verhoogd.

Een fase III-studie bij patiënten met eerder behandelde CLL toonde aan dat fludarabine plus alemtuzumab (n=168) resulteerde in een langere PFS dan fludarabine alleen (n=167; mediaan 23,7 maanden versus 16,5 maanden, P=0-0003). De algehele overleving was ook beter met de combinatie. De combinatie van cyclofosfamide, fludarabine, alemtuzumab en rituximab (CFAR) wordt momenteel bestudeerd in klinische trials.

De combinatie van obinutuzumab/chlorambucil bleek echter superieur aan rituximab/chlorambucil in een studie van 781 behandelings-naïeve CLL-patiënten. De mediane PFS was 27 maanden in de obinutuzumab/chlorambucil-groep, vergeleken met 15 maanden in de rituximab/chlorambucil-groep; het totale responspercentage was 78% versus 65%, respectievelijk. Aan het einde van de behandeling was de minimale residuele ziekte (MRD) in beenmerg 19,5% bij patiënten die obinutuzumab/chlorambucil kregen, versus 2,6% bij patiënten die rituximab/chlorambucil kregen, en MRD in bloed was respectievelijk 37,7% en 3,3%.

Ibrutinib

In februari 2014 heeft de FDA de Bruton tyrosinekinase (BTK) remmer ibrutinib goedgekeurd voor CLL bij patiënten die ten minste één eerdere therapie hadden gekregen. De versnelde goedkeuring was gebaseerd op van een klinische studie van 48 eerder behandelde deelnemers. Gemiddeld werd bij de deelnemers 6,7 jaar voor de studie de diagnose CLL gesteld en hadden zij vier eerdere therapieën gekregen. Alle studiedeelnemers kregen ibrutinib 420 mg/dag PO tot onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie. Het totale responspercentage was bijna 58%. Op het moment van de studie varieerde de duur van de respons van 5,6 tot 24,2 maanden. Een verbetering in overleving of ziektegerelateerde symptomen is niet vastgesteld.

In 2014 keurde de FDA een uitgebreide indicatie voor ibrutinib goed voor de behandeling van CLL-patiënten met een deletie in chromosoom 17, die wordt geassocieerd met slechte respons op standaardbehandelingen. Goedkeuring van de uitgebreide indicatie was gebaseerd op een analyse van een subgroep van 127 CLL-patiënten met een 17p-deletie uit de RESONATE-studie, waarin patiënten die werden behandeld met ibrutinib een vermindering van 75% ondervonden van het risico op ziekteprogressie of overlijden.

In 2016 breidde de FDA de indicatie voor ibrutinib verder uit tot behandelings-naïeve patiënten. Goedkeuring was gebaseerd op de RESONATE-2 studie (n=269) die ibrutinib vergeleek met chlorambucil bij behandelings-naïeve patiënten met CLL die 65 jaar of ouder waren. Tijdens een mediane follow-up van 18,4 maanden was de PFS significant langer met ibrutinib dan met chloorambucil (mediaan, niet bereikt vs. 18,9 mo), met een risico op progressie of overlijden dat 84% lager was met ibrutinib dan met chloorambucil (P< 0,001). Ibrutinib verlengde de algehele overleving aanzienlijk (geschat 98% vs 85%) met een relatief risico op overlijden dat 84% lager was in de ibrutinib-groep dan in de chloorambucil-groep (P=0,001).

Hypertensie blijkt echter een zeer vaak voorkomende bijwerking te zijn bij patiënten die ibrutinib gebruiken. In een studie van 562 opeenvolgende patiënten die werden behandeld met ibrutinib voor B-cel maligniteiten, ontdekten Dickerson et al dat zich nieuwe hypertensie ontwikkelde bij 71,6% van de patiënten, en dat bestaande hypertensie verergerde bij nog eens 6,7% van de patiënten gedurende een mediaan van 30 maanden Van de nieuwe gevallen van hypertensie was 17,7% van hoge graad (bloeddruk > 160/100 mmHg). Nieuwe of verergerde hypertensie werd geassocieerd met een verhoogd risico op belangrijke nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen (hazard ratio 2,17). Salem et al meldden dat ernstige en soms fatale cardiale voorvallen kunnen optreden bij patiënten die ibrutinib gebruiken.

Resistentie tegen Ibrutinib is zeer ongebruikelijk. Wanneer resistentie optreedt, is dit echter vaak te wijten aan BTK-mutaties op de bindingsplaats van ibrutinib, die de binding van ibrutinib belemmeren, of aan ‘gain-of-function’-mutaties in PLGC2, waardoor de pathway wordt geactiveerd zonder BTK-interactie. In sommige gevallen komen beide mutaties samen voor. Sommige eerste studies hebben ook gesuggereerd dat therapie met BTK-remmers kan leiden tot klonale selectie en expansie.

Acalabrutinib

In 2019 heeft de FDA de BTK-remmer acalbrutinib goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen met CLL, evenals voor SLL. De goedkeuring was gebaseerd op twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met CL: ELEVATE-TN en ASCEND. In ELEVATE-TN, waaraan 535 patiënten met voorheen onbehandelde CLL deelnamen, was de PFS significant langer met acalabrutinib als monotherapie of in combinatie met obinutuzumab, in vergelijking met obinutuzumab plus chlorambucil. In ASCEND, dat 310 patiënten includeerde met recidief of refractair CLL na ten minste één eerdere systemische therapie, was de PFS significant langer met acalabrutinib dan met idelalisib of bendamustine plus een rituximab-product.

Idelalisib

In 2014 keurde de FDA de orale kinaseremmer idelalisib goed voor de behandeling van recidief CLL, recidief folliculair B-cel non-Hodgkin lymfoom, en recidief SLL. Het geneesmiddel werd goedgekeurd voor de indicatie van recidief CLL voor gebruik in combinatie met rituximab. De goedkeuring was gebaseerd op een placebogecontroleerde studie bij 220 patiënten, waarin patiënten die werden behandeld met idelalisib plus rituximab een significant langere PFS vertoonden (10,7 maanden) dan degenen die placebo plus rituximab kregen (5,5 maanden).

Venetoclax

Venetoclax (Venclexta) is in 2016 door de FDA goedgekeurd voor patiënten met CLL met 17p deletie, zoals gedetecteerd met een FDA-goedgekeurde test, die ten minste één eerdere therapie hebben gekregen. Het is een selectieve remmer van het B-cel lymfoom 2 (Bcl-2) regulator-eiwit, een anti-apoptotisch eiwit.

De goedkeuring was gebaseerd op een open-label, multicenter klinische studie van 106 eerder behandelde patiënten met CLL en 17p deletie waarin venetoclax werd gestart met een wekelijks ramp-up schema beginnend met 20 mg en oplopend tot 50 mg, 100 mg, 200 mg, en ten slotte 400 mg eenmaal daags. De behandeling werd voortgezet met 400 mg/dag tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

De mediane duur van de behandeling op het moment van evaluatie was 12,1 maanden (range: 0 tot 21,5 maanden). Het primaire werkzaamheidseindpunt, totaal responspercentage (ORR), was 80%. De mediane tijd tot de eerste respons was 0,8 maanden (bereik: 0,1 tot 8,1 maanden). De mediane duur van de respons (DOR) was niet bereikt met een mediane follow-up van ongeveer 12 maanden. De DOR varieerde van 2,9 tot 19-plus maanden.

Resistentie tegen venetoclax kan optreden door Richter transformatie naar diffuus groot B-cel lymfoom of door recidief van CLL. Richtertransformatie is in verband gebracht met BCL2-mutaties die de binding van venetoclax aan BCL2-domeinen verhinderen; BTG1-mutaties; upregulatie van klonen die een convoluut kayotype tot expressie brengen; mutaties in cycline-afhankelijke kinasegenen; en de verhoogde expressie van BCL-XL en MCL1, die anti-apoptotisch zijn.

Lenalidomide

Lenalidomide is een immunomodulerend geneesmiddel dat momenteel is goedgekeurd voor gebruik bij multipel myeloom en myelodysplastisch syndroom met deletie van chromosoom 5q. In fase II-studies heeft lenalidomide werkzaamheid aangetoond bij CLL die recidief of refractair is voor eerdere behandelingen die fludarabine omvatten; er zijn echter betere resultaten gerapporteerd bij eerstelijnsgebruik van lenalidomide. Combinatietherapie met lenalidomide plus rituximab of andere middelen is ook onderzocht.

Gerichte therapiecombinaties

In 2019 heeft de FDA de combinatie van venetoclax en obinutuzumab goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met eerder onbehandelde CLL. De combinatie hoeft slechts 1 jaar te worden ingenomen; standaardregimes moeten daarentegen langer of zelfs onbeperkt worden voortgezet.

Een fase II-studie naar de combinatie van ibrutinib en venetoclax bij 80 eerder onbehandelde hoog-risico en oudere patiënten met CLL meldde dat na 12 cycli 88% van de patiënten een complete remissie had of een complete remissie met onvolledig telherstel, en 61% van de patiënten had remissie met niet-detecteerbare MRD. Deze combinatie is echter nog niet goedgekeurd voor klinisch gebruik, en moet worden beperkt tot klinische trials.

In een gerandomiseerde, open-label, fase III-studie bij 389 patiënten met recidief of refractair CLL resulteerde behandeling met venetoclax plus rituximab in een 2-jaars percentage van progressievrije overleving van 84.9%, vergeleken met 36,3% bij patiënten die werden behandeld met bendamustine plus rituximab (hazard ratio voor progressie of overlijden, 0,17; 95% betrouwbaarheidsinterval , 0,11 tot 0,25; P< 0,001). Het voordeel van venetoclax-rituximab bleef behouden in alle klinische en biologische subgroepen, inclusief de patiënten met en zonder chromosoom 17p deletie. In een studie na de behandeling, bij een mediane follow-up van 36 maanden, bleven de PFS en de algehele overleving superieur met venetoclax-rituximab, wat de haalbaarheid van dit regiem met vaste duur aantoont.

Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy

CAR T-cell therapy is een nieuwe behandeling waarbij de T-cellen van de patiënt via een bloedmonster worden verzameld en in het laboratorium worden getransformeerd zodat zij een specifiek antigeen (bv. CD19) op het oppervlak van kankercellen herkennen, de kankercellen aanvallen en in vivo gaan woekeren. De CAR T-cellen worden vervolgens in grote hoeveelheden gekweekt en aan de patiënt toegediend.

Wegens de zwakke respons en de korte remissieperioden is de klinische ontwikkeling van individuele CAR T-cel monotherapie vertraagd. Gauthier et al meldden echter bemoedigende successen met CAR T-celtherapie in combinatie met ibrutinib bij 19 patiënten met ibrutinib-refractaire CLL. In de studie bereikte 61% van de patiënten een beenmergremissie, met niet-detecteerbare MRD; in die subset was de 1-jaars overall overlevingskans 86%, en de PFS-kans 59%. De behandeling werd goed verdragen, met een lage ernst van het cytokine-afgiftesyndroom.

Behandeling bij oudere patiënten

Hoewel CLL vaak voorkomt bij ouderen, hebben maar weinig studies oudere patiënten geïncludeerd, die meestal geen agressieve chemotherapieregimes kunnen verdragen.

Terwijl chlorambucil een vergeten middel is in de Verenigde Staten, waarschijnlijk voornamelijk vanwege de lage kosten, wordt het nog steeds gebruikt als eerstelijns middel bij oudere, fragiele populaties in Europa, die het grootste deel van de echte CLL-gevallen uitmaken. In de CLL5-studie waarin fludarabine werd vergeleken met chlorambucil (mediane leeftijd 70 jaar), was er weliswaar een significant hogere respons met fludarabine, maar was de PFS vergelijkbaar (19 versus 18 maanden). De totale overleving werd evenmin significant beïnvloed, hoewel deze 46 maanden bedroeg met fludarabine vergeleken met 64 maanden voor chloorambucil.

Prospectieve en retrospectieve studies hebben aangetoond dat chloorambucil plus rituximab veilig en effectief is bij oudere patiënten met CLL. Bijvoorbeeld in de retrospectieve GIMEMA-studie, waarin die combinatie werd gebruikt als eerstelijnsbehandeling bij 102 oudere (≥65 jaar) en/of ongeschikte patiënten met CLL, waren de geschatte overlevingspercentages 86,1% (95% CI: 79,4-93,5) na 48 maanden en 81,2% (95% CI: 72,4-91,2) na 60 maanden.

Ibrutinib is goedgekeurd voor eerstelijnsbehandeling bij oudere patiënten. De goedkeuring was gebaseerd op de RESONATE-2 studie (n=269), waarin ibrutinib werd vergeleken met chlorambucil bij behandelings-naïeve patiënten met CLL die 65 jaar of ouder waren. Statistisch significante verbetering in PFS en objectieve respons werd waargenomen met ibrutinib in vergelijking met chlorambucil.