Beschrijving van het voorgestelde onderzoek A. Wetenschappelijke basis: Alcoholmisbruik en -afhankelijkheid vormen een spectrum van onaangepast gedrag met enorme gevolgen voor de volksgezondheid, vooral voor de veteranenpopulatie in de V.S. Depressieve symptomen komen vaak voor in combinatie met alcoholgebruiksstoornissen, maar ondanks het veelvuldig gebruik van serotonine heropname remmers (SSRI’s) in de klinische praktijk, hebben klinische trials met deze middelen voor alcoholgebruiksstoornissen gemengde resultaten opgeleverd betreffende hun effect op drinkgedrag.
De karakterisering van alcoholafhankelijke personen op basis van demografische variabelen, ernst van de verslaving, en psychiatrische symptomatologie heeft een verschil in respons op behandeling met SSRI’s aan het licht gebracht bij verschillende subtypes alcoholisten (minder ernstige “Type A” vs. meer ernstige “Type B” alcoholafhankelijkheid. Type A alcoholisten vertoonden een tendens tot verminderd drinkgedrag in klinische proeven met SSRI’s, terwijl type B alcoholisten een tendens in tegenovergestelde richting vertoonden. De literatuur biedt geen verklaring voor deze divergentie, en daarom is het niet duidelijk hoe deze onderzoeksbevindingen klinisch kunnen worden toegepast.
Als intraveneuze (iv) citalopram infusie (40 mg) het levermetabolisme omzeilt, produceert een enkele infusie een klinisch relevante concentratie in de menselijke hersenen, en de hersenconcentratie blijft stabiel tot 4 uur na de infusie, en wordt goed getolereerd. Een eenmalige infusie vermindert het bindingspotentieel van de striatale dopaminereceptor in een mate die vergelijkbaar is met het effect van een chronische orale behandeling met citalopram, zoals gemeten met positronemissietomografie (PET). De subjectieve ervaring van hunkering naar alcohol bij alcoholafhankelijke personen is via PET in verband gebracht met een verminderde beschikbaarheid van dopaminereceptoren in het striatum.
Belangrijkheid van het onderzoek: Alcoholmisbruik en -afhankelijkheid komen vaker voor bij veteranen dan bij de Amerikaanse bevolking in het algemeen, en de aanwezigheid van comorbide depressieve symptomen vergroot de gezondheidsrisico’s voor de getroffen veteranen. Hoewel er door de FDA goedgekeurde medicijnen beschikbaar zijn om alcoholverslaving te behandelen, is hun algemene werkzaamheid laag in vergelijking met de beschikbare psychosociale behandelingen. Aangezien SSRI’s vaak gebruikt worden bij veteranen met depressieve symptomen en alcoholgebruikstoornissen, is het zeker dat veel veteranen met type B alcoholverslaving een farmacologische interventie krijgen die hun drinkgedrag kan verergeren en zo de morbiditeit verhoogt. Een beter begrip van de klinische variabelen op patiëntniveau die een slechte respons op behandeling met SSRI’s kunnen geven, zou clinici betere middelen geven om die alcoholverslaafde Veteranen te onderscheiden die het waarschijnlijk slechter zullen doen, en voorkomen dat wat bedoeld was als een gunstige medische interventie, het klinisch beloop van een Veteraan verslechtert. Dit onderzoek is zeer geschikt voor een veteranenpopulatie vanwege het hoge percentage veteranen met alcoholverslaving.
C. Programmadoelstellingen: De genomineerde heeft een sterke achtergrond in de klinische verslavingspsychiatrie, en hij wil met het voorgestelde opleidingsprogramma twee doelen bereiken: 1) een expert worden op het gebied van onderzoek naar menselijke alcoholverslaving, en 2) technieken van PET-onderzoek leren. De werkomgeving van de genomineerde in het West Los Angeles Veterans Administration Medical Center (WLAVA), in samenwerking met collega’s van de UCLA, biedt een ideale infrastructuur voor deze opleiding. Hij zal worden begeleid door gerenommeerde deskundigen op deze gebieden, Drs. Arthur Brody, en Edythe London. De mentoren hebben verschillende door de NIH en VA gesubsidieerde lopende studies op het gebied van alcohol en andere verslavingsstoornissen met sterke banden met de VA PET-onderzoeksinfrastructuur. Als onderdeel van de opleiding zal de kandidaat verschillende cursussen en workshops bijwonen aan de UCLA over fundamentele neuro-imaging onderwerpen met relevantie voor PET (statistiek, neuro-imaging, neuro-anatomie), evenals cursussen over de neurobiologische grondslagen van verslaving. Hij zal ook jaarlijkse conferenties bijwonen over alcoholverslaving (jaarvergadering van de Research Society on Alcoholism) en neuro-beeldvorming (bv. jaarvergadering van de Society for Nuclear Medicine), en regelmatig mentoren ontmoeten. De genomineerde is van plan om tegen het einde van de toekenningsperiode een NIH R01 en/of VA Merit Review grant in te dienen. Op lange termijn is hij van plan een onafhankelijke onderzoekscarrière op te zetten om neurofarmacologische benaderingen voor de behandeling en het begrip van stoornissen in het middelengebruik te bestuderen, met de nadruk op alcohol.
D. Projectontwerp en methoden: Dit project stelt voor om 20 personen te bestuderen in elk van 3 groepen (Type A alcoholverslaving, Type B alcoholverslaving, en gezonde controlepersonen) voor een dubbelblind, placebogecontroleerd, within-subjects, poliklinisch onderzoek met iv citalopram (40 mg en zoutoplossing, in tegengebalanceerde volgorde) en fallypride PET scanning. Deelnemers moeten in goede lichamelijke gezondheid verkeren, geen voorgeschiedenis hebben van gecompliceerde alcoholonttrekkingsverschijnselen (b.v. toevallen, delirium tremens), 21-55 jaar oud zijn, en geen psychoactieve medicatie gebruiken. Typologie onder alcoholafhankelijke personen zal worden beoordeeld naar Kampman et al. (2007). De doelstellingen van het project zijn: 1) te bepalen of iv citalopram (40 mg) metingen van hunkering naar alcohol beïnvloedt in vergelijking met een geblindeerde zoutoplossing iv controle infusie; 2) de verandering te bepalen in striatale dopamine receptor D2/3 receptor beschikbaarheid (gemeten als bindingspotentieel voor de radiotracer) met iv citalopram (40 mg) in vergelijking met iv zoutoplossing door middel van fallypride PET scanning; en 3) om te beoordelen of veranderingen in striatale D2/3 receptor beschikbaarheid met iv citalopram (40 mg, in vergelijking met iv zoutoplossing controle) is gerelateerd aan maatregelen van verlangen naar alcohol bij proefpersonen.
E. Beschrijving van interventie(s)/behandeling(en): Via advertenties op het internet zullen geïnteresseerde deelnemers worden uitgenodigd om een telefoonnummer te bellen voor een anonieme telefonische screening, en personen die door de telefonische screening komen, zullen worden uitgenodigd op de WLAVA voor een screeningsbezoek. Potentiële proefpersonen moeten voldoen aan de criteria voor alcoholverslaving (via SCID; met uitzondering van de controlepersonen), mogen op dit moment geen psychotrope medicatie gebruiken, moeten in goede lichamelijke gezondheid verkeren (zoals beoordeeld door klinische anamnese en lichamelijk onderzoek en laboratoriumtests), en mogen op dit moment niet verslaafd zijn aan andere middelen van misbruik (SCID; met uitzondering van nicotine). Na screening zullen gekwalificeerde deelnemers worden uitgenodigd om deel te nemen aan een structurele magnetische resonantie beeldvorming (sMRI scan) voor PET scan registratiedoeleinden, en twee dag-lange experimentele sessies bij WLAVA, waar ze infusies zullen ondergaan met iv citalopram (40 mg en zoutoplossing, dubbel geblindeerd); ten minste één week zal worden gescheiden tussen de infusie dagen om deelnemers in staat te stellen om terug te keren naar de basislijn functioneren tussen de sessies. Na elk infuus, zullen de deelnemers ~30 minuten papieren en computer-gebaseerde vragenlijsten ondergaan, die ontworpen zijn om de stemming en andere psychiatrische symptomen te meten, en ~15 minuten beoordeling van zowel baseline als cue-geïnduceerde drang naar alcohol. Vervolgens zullen de deelnemers een fallypride PET scan ondergaan (~2u) om de beschikbaarheid van striatale D2/3 receptoren te bepalen. Na voltooiing van zowel de infusies als de PET scans, zullen de deelnemers worden ontslagen uit de studie. Deelnemers zullen gecompenseerd worden voor hun deelname volgens de VA onderzoeksrichtlijnen.