Heading

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanisme van de werking

COREG is een racemisch mengsel waarin niet-selectieve β-adrenoreceptor blokkerende activiteit aanwezig is in het S(-) enantiomeer en α1-adrenerge blokkerende activiteit aanwezig is in zowel R(+) als S(-) enantiomeren in gelijke potentie. COREG heeft geen intrinsieke sympathomimetische activiteit.

Farmacodynamiek

Hartfalen

De basis voor de gunstige effecten van COREG bij hartfalen is niet vastgesteld.

Twee placebogecontroleerde onderzoeken vergeleken de acute hemodynamische effecten van COREG met uitgangsmetingen bij 59 en 49 proefpersonen met NYHA klasse II-IV hartfalen die diuretica, ACE-remmers, en digitalis kregen. Er waren significante verlagingen van de systemische bloeddruk, de pulmonale arteriedruk, de pulmonale capillaire wiggedruk en de hartfrequentie. De initiële effecten op de cardiale output, de slagvolume-index en de systemische vasculaire weerstand waren klein en variabel.

In deze proeven werden de hemodynamische effecten na 12 tot 14 weken opnieuw gemeten. COREG verlaagde de systemische bloeddruk, de pulmonale arteriedruk, de rechteratriumdruk, de systemische vasculaire weerstand en de hartfrequentie aanzienlijk, terwijl de slagvolume-index toenam.

Onder 839 proefpersonen met hartfalen van NYHA-klasse II-III die gedurende 26 tot 52 weken werden behandeld in 4 Amerikaanse placebogecontroleerde onderzoeken, waren 839 personen met hartfalen van NYHA-klasse II-III.Amerikaanse placebogecontroleerde onderzoeken, nam de gemiddelde linker ventriculaire ejectiefractie (EF), gemeten met radionuclide ventriculografie, toe met 9 EF-eenheden (%) bij personen die carvedilol kregen en met 2 EF-eenheden bij placebopatiënten bij een doeldosis van 25 tot 50 mg tweemaal daags. De effecten van carvedilol op de ejectiefractie waren gerelateerd aan de dosis. Doseringen van 6,25 mg tweemaal daags, 12,5 mg tweemaal daags en 25 mg tweemaal daags werden geassocieerd met placebogecorrigeerde toenames in EF van respectievelijk 5 EF-eenheden, 6 EF-eenheden en 8 EF-eenheden; elk van deze effecten was nominaal statistisch significant.

Linker ventrikel disfunctie na myocardinfarct

De basis voor de gunstige effecten van COREG bij patiënten met linker ventrikel disfunctie na een acuut myocardinfarct is niet vastgesteld.

Hypertensie

Het mechanisme waarmee β-blokkade een antihypertensief effect bewerkstelligt, is niet vastgesteld.

β-adrenoreceptorblokkerende activiteit is aangetoond in dierlijke en humane studies die aantonen dat carvedilol (1) de cardiac output bij normale proefpersonen vermindert, (2) inspannings- en/of isoproterenol-geïnduceerde tachycardie vermindert, en (3) reflex orthostatische tachycardie vermindert. Een significant β-adrenoreceptor-blokkerend effect wordt gewoonlijk binnen 1 uur na toediening van het geneesmiddel gezien.

α1-adrenoreceptor-blokkeringsactiviteit is aangetoond in onderzoek bij mensen en dieren, waaruit blijkt dat carvedilol (1) de pressor-effecten van fenylefrine vermindert, (2) vasodilatatie veroorzaakt, en (3) de perifere vasculaire weerstand verlaagt. Deze effecten dragen bij aan de verlaging van de bloeddruk en worden gewoonlijk binnen 30 minuten na toediening van het geneesmiddel waargenomen.

Door de α1-receptorblokkerende werking van carvedilol wordt de bloeddruk in staande positie meer verlaagd dan in rugligging, en kunnen symptomen van posturale hypotensie (1,8%), waaronder zeldzame gevallen van syncope, optreden. Wanneer na orale toediening posturale hypotensie is opgetreden, is dit van voorbijgaande aard geweest en komt dit zelden voor wanneer COREG met voedsel wordt toegediend in de aanbevolen startdosis en titratiestijgingen nauwgezet worden gevolgd.

Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie verminderden therapeutische doses van COREG de renale vasculaire weerstand zonder verandering in de glomerulaire filtratiesnelheid of de renale plasmastroom. Veranderingen in de uitscheiding van natrium, kalium, urinezuur en fosfor bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie waren vergelijkbaar na COREG en placebo.

COREG heeft weinig effect op plasmacatecholamines, plasma aldosteron of elektrolytspiegels, maar het vermindert de plasma-renineactiviteit aanzienlijk wanneer het gedurende ten minste 4 weken wordt toegediend. Het verhoogt ook de niveaus van atriale natriuretische peptide.

Pharmacokinetiek

COREG wordt snel en uitgebreid geabsorbeerd na orale toediening, met een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 25% tot 35% als gevolg van een aanzienlijke mate van first-pass metabolisme. Na orale toediening varieert de schijnbare gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van carvedilol in het algemeen van 7 tot 10 uur. De bereikte plasmaconcentraties zijn evenredig met de toegediende orale dosis. Bij toediening met voedsel wordt de absorptiesnelheid vertraagd, zoals blijkt uit een vertraging in de tijd om de plasmaspiegel te bereiken, zonder significant verschil in de mate van biologische beschikbaarheid. Inname van COREG met voedsel zou het risico van orthostatische hypotensie tot een minimum moeten beperken.

Carvedilol wordt uitgebreid gemetaboliseerd. Na orale toediening van carvedilol met radiolabelling aan gezonde vrijwilligers, vertegenwoordigde carvedilol slechts ongeveer 7% van de totale radioactiviteit in plasma, zoals gemeten door oppervlakte onder de curve (AUC). Minder dan 2% van de dosis werd onveranderd in de urine uitgescheiden. Carvedilol wordt voornamelijk gemetaboliseerd door oxidatie van de aromatische ring en glucuronidatie.

De oxidatieve metabolieten worden verder gemetaboliseerd door conjugatie via glucuronidatie en sulfatie. De metabolieten van carvedilol worden voornamelijk via de gal in de feces uitgescheiden. Demethylering en hydroxylering aan de fenolring leveren 3 actieve metabolieten op met β-receptorblokkerende activiteit. Op basis van preklinische studies is de 4′-hydroxyfenylmetaboliet ongeveer 13 keer krachtiger dan carvedilol voor β-blokkade.

Vergeleken met carvedilol vertonen de 3 actieve metabolieten een zwakke vasodilaterende activiteit. De plasmaconcentraties van de actieve metabolieten zijn ongeveer een tiende van die voor carvedilol en de farmacokinetiek is vergelijkbaar met die van de ouder.

Carvedilol ondergaat een stereoselectief first-pass metabolisme met plasmaspiegels van R(+)-carvedilol die ongeveer 2 tot 3 keer hoger zijn dan S(-)-carvedilol na orale toediening bij gezonde proefpersonen. De gemiddelde schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd voor R(+)-carvedilol varieert van 5 tot 9 uur vergeleken met 7 tot 11 uur voor het S(-)-enantiomeer.

De primaire P450-enzymen die verantwoordelijk zijn voor het metabolisme van zowel R(+)- als S(-)-carvedilol in menselijke levermicrosomen zijn CYP2D6 en CYP2C9 en in mindere mate CYP3A4, 2C19, 1A2, en 2E1. CYP2D6 wordt geacht het belangrijkste enzym in de 4′- en 5′-hydroxylering van carvedilol te zijn, met een mogelijke bijdrage van 3A4.

Carvedilol is onderhevig aan de effecten van genetisch polymorfisme, waarbij slechte metaboliseerders van debrisoquin (een marker voor cytochroom P450 2D6) 2 tot 3 maal hogere plasmaconcentraties van R(+)-carvedilol vertonen in vergelijking met extensieve metaboliseerders. Daarentegen zijn de plasmaspiegels van S(-)-carvedilol slechts ongeveer 20% tot 25% verhoogd bij personen die slecht metaboliseren, wat erop wijst dat dit enantiomeer in mindere mate door cytochroom P450 2D6 wordt gemetaboliseerd dan R(+)-carvedilol. De farmacokinetiek van carvedilol lijkt niet te verschillen bij slechte metaboliseerders van S-mefenytoïne (patiënten met een tekort aan cytochroom P450 2C19).

Carvedilol is voor meer dan 98% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk met albumine. De plasma-eiwitbinding is onafhankelijk van de concentratie over het therapeutische bereik. Carvedilol is een basische, lipofiele verbinding met een steady-state verdelingsvolume van ongeveer 115 L, wat wijst op een aanzienlijke verdeling in extravasculaire weefsels. De plasmaklaring varieert van 500 tot 700 ml/min.

Specifieke populaties

Hartfalen

De steady-state plasmaconcentraties van carvedilol en zijn enantiomeren stegen proportioneel over het dosisbereik van 6,25 tot 50 mg bij personen met hartfalen. Vergeleken met gezonde personen hadden personen met hartfalen verhoogde gemiddelde AUC- en Cmax-waarden voor carvedilol en zijn enantiomeren, met tot 50% tot 100% hogere waarden waargenomen bij 6 personen met NYHA-klasse IV hartfalen. De gemiddelde schijnbare terminale eliminatiehalfwaardetijd voor carvedilol was vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde personen.

Geriatrisch

Plasmaspiegels van carvedilol zijn gemiddeld ongeveer 50% hoger bij ouderen vergeleken met jonge personen. Leverfunctiestoornissen Vergeleken met gezonde personen vertonen patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (cirrose) een 4 tot 7 maal hogere carvedilolspiegel. Carvedilol is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Renale functiestoornis

Hoewel carvedilol voornamelijk door de lever wordt gemetaboliseerd, is gemeld dat de plasmaconcentraties van carvedilol verhoogd zijn bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Op basis van gemiddelde AUC-gegevens werden ongeveer 40% tot 50% hogere plasmaconcentraties van carvedilol waargenomen bij personen met hypertensie en matige tot ernstige nierinsufficiëntie in vergelijking met een controlegroep van personen met hypertensie en normale nierfunctie. Het bereik van de AUC-waarden was voor beide groepen echter vergelijkbaar. Veranderingen in de gemiddelde piekplasmaspiegel waren minder uitgesproken, ongeveer 12% tot 26% hoger bij personen met een verminderde nierfunctie.

Consistent met de hoge mate van plasma-eiwitbinding, lijkt carvedilol niet significant te worden geklaard door hemodialyse.

Gedragsinteracties

Omdat carvedilol een aanzienlijk oxidatief metabolisme ondergaat, kunnen het metabolisme en de farmacokinetiek van carvedilol worden beïnvloed door inductie of remming van cytochroom P450-enzymen.

Amiodaron

In een farmacokinetisch onderzoek, uitgevoerd bij 106 Japanse proefpersonen met hartfalen, resulteerde gelijktijdige toediening van kleine laad- en onderhoudsdoses amiodaron met carvedilol in ten minste een 2-voudige toename van de steady-state trogconcentraties van S(-)-carvedilol .

Cimetidine

In een farmacokinetische trial uitgevoerd bij 10 gezonde mannelijke proefpersonen verhoogde cimetidine (1000 mg per dag) de steady-state AUC van carvedilol met 30% zonder verandering in Cmax .

Digoxine

Na gelijktijdige toediening van carvedilol (25 mg eenmaal daags) en digoxine (0,25 mg eenmaal daags) gedurende 14 dagen, steady-state AUC en dalconcentraties van digoxine werden verhoogd met 14% en 16%, respectievelijk, bij 12 proefpersonen met hypertensie .

Glyburide

Bij 12 gezonde proefpersonen resulteerde de gecombineerde toediening van carvedilol (25 mg eenmaal daags) en een enkele dosis glyburide niet in een klinisch relevante farmacokinetische interactie voor een van beide verbindingen.

Hydrochloorthiazide

Een eenmalige orale dosis carvedilol 25 mg veranderde de farmacokinetiek van een eenmalige orale dosis hydrochloorthiazide 25 mg niet bij 12 proefpersonen met hypertensie. Evenzo had hydrochloorthiazide geen effect op de farmacokinetiek van carvedilol.

Rifampine

In een farmacokinetische trial uitgevoerd bij 8 gezonde mannelijke proefpersonen, verminderde rifampine (600 mg per dag gedurende 12 dagen) de AUC en Cmax van carvedilol met ongeveer 70% .

Torsemide

In een onderzoek met 12 gezonde proefpersonen resulteerde de gecombineerde orale toediening van carvedilol 25 mg eenmaal daags en torsemide 5 mg eenmaal daags gedurende 5 dagen niet in significante verschillen in hun farmacokinetiek in vergelijking met de toediening van de geneesmiddelen alleen.

Warfarine

Carvedilol (12,5 mg tweemaal daags) had geen effect op de steady-state protrombinetijdverhoudingen en veranderde de farmacokinetiek van R(+)- en S(-)-warfarine na gelijktijdige toediening met warfarine bij 9 gezonde vrijwilligers niet.

Klinische studies

Hartfalen

In totaal werden 6.975 personen met licht tot ernstig hartfalen geëvalueerd in placebogecontroleerde onderzoeken naar carvedilol.

Mild tot matig hartfalen

Carvedilol werd onderzocht in 5 multicenter, placebogecontroleerde onderzoeken, en in 1 actief-gecontroleerd onderzoek (COMET-onderzoek) met personen met licht tot matig hartfalen.

Vier multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken in de VS namen 1.094 proefpersonen deel (696 gerandomiseerd naar carvedilol) met hartfalen van NYHA-klasse II-III en een ejectiefractie kleiner dan of gelijk aan 0,35. De overgrote meerderheid gebruikte bij aanvang van de studie digitalis, diuretica en een ACE-remmer. De patiënten werden aan de onderzoeken toegewezen op basis van hun inspanningsvermogen. In een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in Australië en Nieuw-Zeeland werden 415 proefpersonen (de helft gerandomiseerd naar carvedilol) met minder ernstig hartfalen opgenomen. Alle protocollen sloten proefpersonen uit van wie verwacht werd dat ze een harttransplantatie zouden ondergaan tijdens de 7,5 tot 15 maanden van dubbelblinde follow-up. Alle gerandomiseerde proefpersonen hadden een 2-weekse carvedilolkuur van 6,25 mg tweemaal daags verdragen.

In elk onderzoek was er een primair eindpunt, ofwel progressie van hartfalen (1 Amerikaans onderzoek) of inspanningstolerantie (2 Amerikaanse onderzoeken die aan de inschrijvingsdoelstellingen voldeden en het Australisch-Nieuw-Zeelandse onderzoek). Er waren veel secundaire eindpunten gespecificeerd in deze onderzoeken, waaronder NYHA-classificatie, algemene beoordelingen van patiënten en artsen, en cardiovasculaire ziekenhuisopname. Andere analyses die niet prospectief gepland waren, omvatten de som van sterfgevallen en het totaal aantal cardiovasculaire ziekenhuisopnames. In situaties waarin de primaire eindpunten van een trial geen significant voordeel van de behandeling laten zien, is de toewijzing van significantiewaarden aan de andere resultaten complex, en moeten dergelijke waarden voorzichtig worden geïnterpreteerd.

De resultaten van de U.S. en Australië-Nieuw-Zeelandse proeven waren als volgt:

Verminderde progressie van hartfalen

Eén Amerikaanse multicenterproef (366 proefpersonen) had als primair eindpunt de som van cardiovasculaire mortaliteit, cardiovasculaire ziekenhuisopname, en aanhoudende toename van medicatie voor hartfalen. De progressie van hartfalen werd, tijdens een gemiddelde follow-up van 7 maanden, verminderd met 48% (P = 0,008).

In de Australisch-Nieuw-Zeelandse trial werden sterfte en het totale aantal ziekenhuisopnamen verminderd met ongeveer 25% gedurende 18 tot 24 maanden. In de 3 grootste Amerikaanse studies werden het aantal sterfgevallen en het totale aantal ziekenhuisopnamen verminderd met 19%, 39% en 49%, met een nominaal statistisch significant resultaat in de laatste 2 studies. De Australisch-Nieuw-Zeelandse resultaten waren statistisch gezien grensverleggend.

Functionele maten

Geen van de multicenter trials had NYHA-classificatie als primair eindpunt, maar al deze trials hadden het als secundair eindpunt. Er was ten minste een trend naar verbetering van de NYHA-klasse in alle trials. Inspanningstolerantie was het primaire eindpunt in 3 trials; in geen van de trials werd een statistisch significant effect gevonden.

Subjectieve maten

Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten met een standaardvragenlijst (een primair eindpunt in 1 trial), werd niet beïnvloed door carvedilol. De algemene beoordelingen van patiënten en onderzoekers toonden echter een significante verbetering in de meeste trials.

Mortaliteit

De dood was in geen enkele trial een vooraf gespecificeerd eindpunt, maar werd in alle trials geanalyseerd. Over het geheel genomen werd in deze 4 Amerikaanse onderzoeken de mortaliteit verminderd, in 2 onderzoeken nominaal significant.

The COMET Trial

In dit dubbelblinde onderzoek werden 3.029 personen met hartfalen NYHA klasse II-IV (linker ventrikel ejectiefractie kleiner dan of gelijk aan 35%) gerandomiseerd naar carvedilol (richtdosis: 25 mg tweemaal daags) of metoprolol tartraat met onmiddellijke afgifte (richtdosis: 50 mg tweemaal daags). De gemiddelde leeftijd van de proefpersonen was ongeveer 62 jaar, 80% waren mannen, en de gemiddelde linker ventrikel ejectiefractie op baseline was 26%. Ongeveer 96% van de proefpersonen had NYHA klasse II of III hartfalen. Gelijktijdige behandeling bestond uit diuretica (99%), ACE-remmers (91%), digitalis (59%), aldosteron-antagonisten (11%) en “statine” lipidenverlagende middelen (21%). De gemiddelde duur van de follow-up was 4,8 jaar. De gemiddelde dosis carvedilol was 42 mg per dag.

De studie had 2 primaire eindpunten: all-cause mortaliteit en de samenstelling van overlijden plus ziekenhuisopname om welke reden dan ook. De resultaten van COMET zijn weergegeven in tabel 3 hieronder. De mortaliteit als gevolg van alle oorzaken had het grootste statistische gewicht en was de belangrijkste bepalende factor voor de omvang van het onderzoek. De mortaliteit als gevolg van een ongeval bedroeg 34% in de met carvedilol behandelde personen en 40% in de metoprolol-groep met onmiddellijke afgifte (P = 0,0017; hazard ratio = 0,83, 95% CI: 0,74 tot 0,93). Het effect op de mortaliteit was voornamelijk toe te schrijven aan een vermindering van de cardiovasculaire mortaliteit. Het verschil tussen de 2 groepen met betrekking tot het samengestelde eindpunt was niet significant (P = 0,122). De geschatte gemiddelde overleving was 8,0 jaar met carvedilol en 6,6 jaar met immediate-release metoprolol.

Tabel 3. Resultaten van COMET

Cardiovasculair overlijden

5%

Eindpunt	Carvedilol n = 1,511	Metoprolol n = 1,518	Hazard Ratio	(95% CI)
Alle-oorzaak sterfte	34%	40%	0.83	0,74 – 0,93
sterfte + alle ziekenhuisopname	74%	76%	0.94	0,86 – 1,02
30%	35%	0.80	0,70 – 0,90
Plotseling overlijden	14%	17%	0,81	0,68 – 0.97
Overlijden door falen van de bloedsomloop	11%	13%	0,83	0,67 – 1,02
Overlijden door beroerte	0,9%	2,5%	0,81	0,67 – 1,02
	overlijden door beroerte	0,9%	0,33	0,18 – 0,62

Het is niet bekend of deze formulering van metoprolol in welke dosis dan ook of deze lage dosis van metoprolol in welke formulering dan ook enig effect heeft op overleving of ziekenhuisopname bij patiënten met hartfalen. Deze studie verlengt dus de tijd waarin carvedilol voordelen laat zien op de overleving bij hartfalen, maar het is geen bewijs dat carvedilol de uitkomst verbetert ten opzichte van de formulering van metoprolol (TOPROL-XL) met voordelen bij hartfalen.

Severe Heart Failure (COPERNICUS)

In een dubbelblind onderzoek (COPERNICUS) werden 289 personen met hartfalen in rust of bij minimale inspanning en een linker ventrikel ejectiefractie van minder dan 25% (gemiddeld 20%), ondanks digitalis (66%), diuretica (99%) en ACE-remmers (89%), gerandomiseerd naar placebo of carvedilol. Carvedilol werd getitreerd van een startdosis van 3,125 mg tweemaal daags tot de maximaal getolereerde dosis of tot 25 mg tweemaal daags over een periode van minimaal 6 weken. De meeste proefpersonen bereikten de beoogde dosis van 25 mg. Het onderzoek werd uitgevoerd in Oost- en West-Europa, de Verenigde Staten, Israël en Canada. Vergelijkbare aantallen proefpersonen per groep (ongeveer 100) trokken zich terug tijdens de titratieperiode.

Het primaire eindpunt van de proef was sterfte door alle oorzaken, maar oorzaak-specifieke sterfte en het risico van overlijden of ziekenhuisopname (totaal, cardiovasculair , of hartfalen ) werden ook onderzocht. De in ontwikkeling zijnde proefgegevens werden gevolgd door een gegevenscontrolecommissie, en sterfteanalyses werden gecorrigeerd voor deze meervoudige blikken. De proef werd stopgezet na een mediane follow-up van 10 maanden wegens een waargenomen vermindering van 35% van de mortaliteit (van 19,7% per patiënt-jaar bij placebo tot 12,8% bij carvedilol; hazard ratio 0,65, 95% CI: 0,52 tot 0,81, P = 0,0014, aangepast) (zie figuur 1). De resultaten van COPERNICUS zijn weergegeven in tabel 4.

Tabel 4. Resultaten van de COPERNICUS-studie bij proefpersonen met ernstig hartfalen

Eindpunt	Placebo (n = 1,133)	Carvedilol (n = 1,156)	Hazard Ratio (95% CI)	% Vermindering	Nominale P waarde
Mortaliteit	190	130	0.65 (0.52 – 0.81)	35	0.00013
Mortaliteit + alle ziekenhuisopnamen	507	425	0.76 (0.67 – 0.87)	24	0.00004	Mortaliteit + CV ziekenhuisopname	395	314	0.73 (0.63 – 0.84)	27	0.00002	Mortaliteit + HF ziekenhuisopname	357	271	0,69 (0,59 – 0,81)	31	0.000004
Cardiovasculair = CV; Hartfalen = HF.

Figuur 1. Overlevingsanalyse voor COPERNICUS (Intent-to-Treat)

Het effect op de mortaliteit was voornamelijk het gevolg van een verlaging van het aantal plotselinge sterfgevallen onder proefpersonen zonder verergering van het hartfalen.

De globale beoordelingen van patiënten, waarbij met carvedilol behandelde personen werden vergeleken met placebo, waren gebaseerd op vooraf gespecificeerde, periodieke zelfbeoordelingen van patiënten met betrekking tot de vraag of de klinische status na de behandeling een verbetering, verslechtering of geen verandering liet zien ten opzichte van de uitgangswaarde. Proefpersonen die werden behandeld met carvedilol vertoonden significante verbeteringen in algemene beoordelingen vergeleken met degenen die werden behandeld met placebo in COPERNICUS.

Het protocol bepaalde ook dat ziekenhuisopnames zouden worden beoordeeld. Minder proefpersonen met COREG dan met placebo werden opgenomen in het ziekenhuis om welke reden dan ook (372 versus 432, P = 0,0029), voor cardiovasculaire redenen (246 versus 314, P = 0,0003), of voor verergering van hartfalen (198 versus 268, P = 0,0001).

COREG had een consistent en gunstig effect op sterfte door alle oorzaken en op de gecombineerde eindpunten van sterfte door alle oorzaken plus ziekenhuisopname (totaal, CV, of voor hartfalen) in de totale proefpopulatie en in alle onderzochte subgroepen, inclusief mannen en vrouwen, ouderen en niet-ouderen, zwarten en niet-zwarten, en diabetici en niet-diabetici (zie figuur 2).

Figuur 2. Effecten op sterfte voor subgroepen in COPERNICUS

Illustratie

Lefterventrikeldisfunctie na myocardinfarct

CAPRICORN was een dubbelblind onderzoek waarbij carvedilol en placebo werden vergeleken bij 1,959 proefpersonen met een recent myocardinfarct (binnen 21 dagen) en een linker ventrikel ejectiefractie van minder dan of gelijk aan 40%, met (47%) of zonder symptomen van hartfalen. Proefpersonen die carvedilol kregen, kregen 6,25 mg tweemaal daags, getitreerd als getolereerd tot 25 mg tweemaal daags. De proefpersonen moesten een systolische bloeddruk van meer dan 90 mm Hg hebben, een zittend hartritme van meer dan 60 slagen per minuut, en geen contra-indicatie voor het gebruik van β-blokkers. Behandeling van het index infarct omvatte aspirine (85%), IV of orale β-blokkers (37%), nitraten (73%), heparine (64%), trombolytica (40%), en acute angioplastiek (12%). De achtergrondbehandeling bestond uit ACE-remmers of angiotensine-receptorblokkers (97%), anticoagulantia (20%), lipidenverlagende middelen (23%) en diuretica (34%). De basiskenmerken van de populatie omvatten een gemiddelde leeftijd van 63 jaar, 74% man, 95% Kaukasisch, gemiddelde bloeddruk 121/74 mm Hg, 22% met diabetes, en 54% met een voorgeschiedenis van hypertensie. De gemiddelde bereikte dosis carvedilol was 20 mg tweemaal daags; de gemiddelde duur van de follow-up was 15 maanden.

De totale-oorzaaksterfte was 15% in de placebogroep en 12% in de carvedilolgroep, wat duidt op een risicoreductie van 23% bij personen die werden behandeld met carvedilol (95% CI: 2% tot 40%, P = 0,03), zoals weergegeven in figuur 3. De effecten op de mortaliteit in verschillende subgroepen worden getoond in figuur 4. Bijna alle sterfgevallen waren cardiovasculair (die met 25% werden verminderd door carvedilol), en de meeste van deze sterfgevallen waren plotseling of gerelateerd aan pompfalen (beide soorten sterfgevallen werden verminderd door carvedilol). Een ander eindpunt van de studie, totale mortaliteit en ziekenhuisopname met alle oorzaken, liet geen significante verbetering zien.

Er werd ook een significante vermindering van 40% waargenomen van fatale of niet-fatale myocardinfarcten in de groep die met carvedilol werd behandeld (95% CI: 11% tot 60%, P = 0,01). Een soortgelijke verlaging van het risico op myocardinfarct werd ook waargenomen in een meta-analyse van placebogecontroleerde onderzoeken naar carvedilol bij hartfalen.

Figuur 3. Survival Analysis for CAPRICORN (Intent-to-Treat)

Figure 4. Effecten op sterfte voor subgroepen in CAPRICORN

. Illustratie

Hypertensie

COREG werd onderzocht in 2 placebogecontroleerde onderzoeken die gebruik maakten van tweemaal daagse dosering met een totale dagelijkse dosis van 12.5 tot 50 mg. In deze en andere onderzoeken was de startdosis niet hoger dan 12,5 mg. Bij 50 mg per dag verlaagde COREG de zittendedruppelbloeddruk (12 uur) met ongeveer 9/5,5 mm Hg; bij 25 mg per dag was het effect ongeveer 7,5/3,5 mm Hg. Vergelijkingen van de dal-tot-piek bloeddruk toonden een dal-tot-piek ratio voor de bloeddrukrespons van ongeveer 65%. De hartfrequentie daalde met ongeveer 7,5 slagen per minuut bij 50 mg per dag. In het algemeen waren de responsen, net als bij andere β-blokkers, kleiner bij zwarte dan bij niet-zwarte proefpersonen. Er waren geen leeftijd- of geslachtsgebonden verschillen in respons.

Het piek antihypertensieve effect trad 1 tot 2 uur na een dosis op. De dosisgerelateerde bloeddrukrespons ging gepaard met een dosisgerelateerde toename van bijwerkingen.

Hypertensie met type 2 diabetes mellitus

In een dubbelblind onderzoek (GEMINI) werd COREG, toegevoegd aan een ACE-remmer of angiotensine-receptorblokker, geëvalueerd in een populatie met milde tot matige hypertensie en goed gecontroleerde type 2-diabetes mellitus. Het gemiddelde HbA1c bij aanvang was 7,2%. COREG werd getitreerd tot een gemiddelde dosis van 17,5 mg tweemaal daags en werd gedurende 5 maanden gehandhaafd. COREG had geen nadelig effect op de glycemische controle, gebaseerd op HbA1c-metingen (gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van 0,02%, 95%CI: -0,06 tot 0,10, P = NS).