Door historici wordt de Kansas-Nebraska Act van 1854 omschreven als het meest ingrijpende stuk wetgeving dat ooit is aangenomen. Het was een scharniermoment in de Amerikaanse geschiedenis dat de Amerikaanse politiek voorgoed veranderde en onmiskenbaar bijdroeg tot de komst van de Amerikaanse Burgeroorlog.
In 1853 zorgde de ontevredenheid over de patronagetoewijzing van president Franklin Pierce ervoor dat de Democraten de steun van hun kiezers verloren. Om de partij van de ondergang te redden, hadden de Democraten iets nodig dat hun achterban weer achter zich zou krijgen en de beste manier om dit te bereiken was door oppositie uit te lokken van de rivaliserende partij – de Whigs. Pierce had echter geen binnenlands beleid dat dit doel zou dienen, dus vulde de Democratische senator Stephen Douglas die leemte op. Douglas ontwikkelde een drievoudig programma voor de ontwikkeling van het Westen om het conflict met de Whigs aan te wakkeren. Het eerste deel was de formele organisatie van het gebied ten westen van Iowa en Missouri. Het tweede deel was het uitvaardigen van een wet die kolonisten gratis land ter beschikking stelde. Het laatste deel was de aanleg van een transcontinentale spoorweg met federale landsubsidies, die natuurlijk door zijn thuisstaat Illinois zou lopen. Douglas’ hoogste prioriteit was het behoud van de Democratische Partij en niet het behoud van de Unie. Het was een veel voorkomende trend onder antebellum politici om beslissingen te nemen die op korte termijn partijvoordelen zouden opleveren zonder zich zorgen te maken over de lange termijn gevolgen die deze beslissingen zouden hebben voor de gezondheid en het behoud van de Unie.
Het is belangrijk op te merken dat de druk om het land ten westen van Missouri en Iowa te organiseren niet kwam van landhongerige zuidelijke slavenhouders of zuidelijke politici die de slavernij wilden uitbreiden, maar eerder uit twee noordelijke bronnen. De eerste bron waren de boeren die op zoek waren naar goedkoop land, omdat zij geen eigendomsrecht konden krijgen voor hun nederzettingen voordat het Congres het territoriale bestuur had georganiseerd. De tweede bron waren spoorwegpromotors (waaronder Stephen Douglas), omdat het Congres voor de aanleg van een continentale spoorlijn het land in secties moest verdelen om de spoorwegmaatschappijen te subsidiëren. Noordelijke politici werden dus door hun kiezers onder druk gezet om dit gebied in te delen, hoewel velen wilden dat het Missouri Compromis, dat de slavernij beperkte boven de 36°30′ breedtegraad, Missouri’s zuidelijke grens, van kracht bleef.
Om zijn plan te kunnen uitvoeren, moest Douglas eerst het gebied ten westen van Iowa en Missouri (Nebraska en Kansas) inrichten. De steun van de Zuidelijke Democraten was noodzakelijk voor Douglas’ plan, maar veel Zuidelijken verafschuwden het Missouri Compromis en de beperkingen die het op de slavernij legde, zodat er een territoriale organisatiewet moest worden opgesteld die het Missouri Compromis ongedaan maakte. Deze wet werd bekend als de Kansas-Nebraska Act. De Kansas-Nebraska Act bepaalde dat het gebied ten westen van Missouri en Iowa in twee territoria zou worden ingedeeld en dat “alle vraagstukken betreffende de slavernij in de territoria en in de nieuwe staten die daarin zullen worden gevormd, zullen worden overgelaten aan het volk dat daarin woont, via de daartoe aangewezen vertegenwoordigers”. Dit principe uit het wetsvoorstel staat bekend als volkssoevereiniteit. Volkssoevereiniteit werd voor het eerst geïntroduceerd als een mogelijke oplossing tijdens de crisis over de organisatie van het grondgebied dat door de Mexicaanse Cessie was verkregen, maar het slaagde er niet in bij politici voet aan de grond te krijgen. In principe is volkssoevereiniteit noch pro- noch anti-slavernij, aangezien het de burgers in de specifieke gebieden zijn die beslissen of slavernij op deze plaatsen moet worden toegestaan, en niet het Congres. De Kansas-Nebraska Act was echter op zichzelf een pro-zuidelijk stuk wetgeving, omdat het het Missouri Compromis ophief, waardoor slavernij in de ongeorganiseerde gebieden van de Louisiana Purchase mogelijk werd, hetgeen onmogelijk was onder het Missouri Compromis. Hoewel Douglas begreep dat het Noorden woedend zou zijn over de opheffing van de beperking van het Missouri Compromis, ging Douglas door met de Kansas-Nebraska Act omdat hij er ten onrechte van uitging dat slavernij in die gebieden nooit zou bestaan en hij steun van het Zuiden voor zijn wetsvoorstel moest zien te krijgen.
De Kansas-Nebraska Act dwong de intrekking van het Missouri Compromis af, wat de noorderlingen woedend maakte. De Kansas-Nebraska Act werd op 4 maart 1854 echter gemakkelijk aangenomen door de Senaat met een meerderheid van 37 tegen 14, waarbij de zuidelijke Whigs voor stemden – zelfs als de zuidelijke Whigs tegen hadden gestemd, zou de wet nog door de Senaat zijn gekomen. In het Huis van Afgevaardigden bezweken enkele noordelijke Democraten echter onder de politieke druk van hun kiezers en stemden tegen het wetsvoorstel. Desondanks werd het wetsvoorstel op 22 mei 1854 door het Huis aangenomen met een veel kleinere meerderheid van 113 tegen 100, waarbij de noordelijke Democraten in het midden verdeeld waren: 44 stemden voor, 44 stemden tegen. Bovendien stemden 13 van de 24 zuidelijke Whigs voor (vier onthielden zich van stemming), genoeg om de stemming in het Huis te doen staken als zij tegen zouden stemmen. President Pierce tekende deze wet op 30 mei 1854 en de enorme politieke fall-out die daarvan het gevolg was, had onmiddellijke en blijvende gevolgen.
Veel noorderlingen zagen de aanname van de Kansas-Nebraska Act als bewijs van de vijandigheid van de slavenmacht jegens het Noorden en de schadelijke gevolgen die deze wet had voor de noordelijke belangen. Als gevolg daarvan kreeg de Democratische Partij te maken met een aanzienlijk verzet van haar noordelijke vleugel. Bij de congresverkiezingen van 1854 en 1855 verloren de Democraten 66 van de 91 zetels die zij vóór de aanneming van dit wetsontwerp in handen hadden, en van de 44 noordelijke Democratische Afgevaardigden die voor dit wetsontwerp stemden, werden er slechts zeven herkozen. De vervreemding van de noordelijke Democraten van de zuidelijke vleugel van de partij was nauwelijks de verharding en eenmaking die Pierce en Douglas met deze wetgeving wilden bewerkstelligen. De breuk tussen de noordelijke en zuidelijke Democraten werd alleen maar groter door het bloedende Kansas en de crisis over de Lecompton Grondwet, twee bijkomende directe gevolgen van deze wet. Bovendien vernietigde de negatieve reactie op deze wet Pierce’s ambitieuze plan voor extra gebiedsuitbreiding – de Gadsden Purchase mislukte bijna in het Congres en Pierce’s hoop om het slavenhoudende Cuba bij de Verenigde Staten in te lijven werd de grond ingeboord.
Een van de belangrijkste en meest blijvende gevolgen van de Kansas-Nebraska Act voor het Amerikaanse politieke systeem was echter de vorming van de Republikeinse Partij. De Kansas-Nebraska Act leidde rechtstreeks tot de oprichting van de Republikeinse Partij. In 1854 was de Whig Party in feite op sterven na dood, omdat de verkiezing van Pierce, de dood van Henry Clay en de vorming van de “Conscious” en “Cotton” facties een zware slag toebrachten aan de eenwording en de boodschap van de partij. De steun van de zuidelijke Whig aan de Kansas-Nebraska Act betekende echter de definitieve doodsteek voor de partij. De wet zou zijn mislukt als de zuidelijke Whigs ertegen hadden gestemd en de noordelijke Whigs beschouwden hun steun als een verraad aan de Whig principes. De laatste splitsing tussen de noordelijke en zuidelijke Whigs vond plaats toen de noordelijke Whigs de partij verlieten vanwege het verraad van de zuidelijke Whigs en zich aansloten bij onafhankelijke aanhangers van de vrije grond om zich aan te sluiten bij een nieuwe brede anti-slavernij partij die zich verzette tegen de Kansas-Nebraska Act, de uitbreiding van de slavernij en de controle van de slavenmacht over de politiek: de Republikeinse Partij.
Toen de jaren 1850 vorderden, bleven de Republikeinen hun basis verbreden met elke waargenomen agressie van de slavenmacht, waaronder Bloedend Kansas en de Lecompton Crisis, en werden ze een belangrijke bedreiging voor de Democratische Partij. De verdeeldheid tussen de noordelijke en zuidelijke Democraten zou in de loop van de jaren 1850 blijven toenemen tot het punt waarop de Democratische partij bij de presidentsverkiezingen van 1860 opzettelijk een noordelijke kandidaat (Stephen Douglas) en een zuidelijke kandidaat (vice-president John C. Breckenridge) naar voren schoof. De consolidatie van de Republikeinse macht en het uiteenvallen van de alliantie tussen de noordelijke en zuidelijke Democraten leidde tot de verkiezing van Abraham Lincoln in 1860, die de afscheiding van de zuidelijke staten teweegbracht. Hoewel de Kansas-Nebraska Act de Burgeroorlog geenszins rechtstreeks veroorzaakte, blijven het bestaan ervan en de politieke gevolgen die eruit voortvloeiden van essentieel belang voor het ontstaan van de Burgeroorlog en hadden zij blijvende gevolgen voor de Verenigde Staten.