Zo’n 60 jaar geleden ontdekten twee onderzoekers, Joe Hin Tjio en Albert Levan, dat het aantal chromosomen (karyotype) bij de mens 46 chromosomen bedroeg, d.w.z. 23 paren en niet 48 zoals eerder werd gedacht (1). De sleutel tot deze ontdekking was de invoering van een reeks verbeteringen in de kweektechnieken toegepast op menselijke fibroblasten, met name wat betreft de behandeling met colchicine, die de celdeling onderbreekt in een fase die geschikt is voor chromosoomwaarneming. Dit wordt de metafase genoemd, waarin de chromosomen worden samengetrokken zodat zij goed door een microscoop kunnen worden waargenomen. Het is interessant dat dezelfde verbeteringen in de daaropvolgende jaren werden gebruikt om vast te stellen dat onze meest nabije voorouders (grote apen, zoals chimpansees, bonobo’s, gorilla’s of orang-oetans) 48 chromosomen hadden. Hoe en wanneer heeft deze verandering in het aantal chromosomen plaatsgevonden? En vooral, welke rol heeft dit verschil gespeeld bij het ontstaan van onze soort? De laatste doorbraken op het gebied van genetische analysetechnieken maken grote vorderingen bij het oplossen van deze twee vragen.
Chromosoomfusie: de reden voor het verschil
Aan het begin van de jaren zestig waren de cytogenetische technieken nog niet voorbereid op vergelijkende studies van chromosomen in het algemeen en bij primaten, in het bijzonder. De technieken die later werden aangescherpt om gekleurde band- en interbandpatronen in chromosomen te verkrijgen, onthulden dat ons op één na grootste chromosoom het resultaat is van een fusie van twee chromosomen die tot onze naaste evolutionaire voorouders behoorden.
Het duurde echter tot na de jaren zeventig voordat er moleculaire technieken beschikbaar kwamen waarmee het DNA op chromosomen rechtstreeks kon worden geanalyseerd, voordat een grondige karakterisering van de chromosoomherschikking die ons onderscheidt van de grote apen niet mogelijk was. Zo zag men dat zich min of meer in het midden van ons chromosoom 2 telomerische en subtelomerische DNA-sequenties bevonden (die normaal slechts aan één uiteinde van chromosomen aanwezig zijn, maar niet in interne gebieden) (2). Dit maakte duidelijk dat de samensmelting van de twee chromosomen volledig was geweest, dat wil zeggen van het ene uiteinde tot het andere. Tegenwoordig heeft de beschikbaarheid van het menselijk genoom en het genoom van de grote apen aangetoond hoe de genetische inhoud van ons chromosoom 2 overeenkomt met de som van de twee chromosomen van onze aapvoorouders.
Het is echter ook gebleken dat in het fusiegebied waaruit ons chromosoom 2 is ontstaan, enkele regio’s en sequenties ontbreken die overeenkomen met subtelomere gebieden die aanwezig zijn in de twee chromosomen die bij onze soort zijn gefuseerd. Met andere woorden, de fusie moet gepaard zijn gegaan met verlies en herschikking van een deel van het genetisch materiaal van de twee oorspronkelijk gescheiden chromosomen in de voorouders die wij met de grote mensapen gemeen hebben.
Denisovans, Neanderthalers en grote mensapen: wanneer zijn wij gescheiden?
Analyses die momenteel worden uitgevoerd op genomen van uitgestorven soorten die direct aan ons verwant zijn, zoals Denisovans en Neanderthalers, onthullen dat deze soorten reeds de chromosoomfusie vertoonden die het lange chromosoom 2 heeft doen ontstaan dat kenmerkend is voor de mens (3). Deze herschikking van chromosomen gaat dus ver terug in de tijd: schattingen volgens verschillende methoden dateren dit van 0,75 tot 4,5 miljoen jaar geleden.
Het feit dat Denisovans en Neanderthalers hetzelfde chromosoomnummer hadden als wij, kan verklaren waarom de nakomelingen van kruisingen tussen soorten met onze soort levensvatbaar en mogelijk vruchtbaar waren. Dit zou ook verklaren waarom sporen van hun genetische kenmerken in ons genoom achterblijven, zoals blijkt uit de vergelijkende genomische analyse van de drie soorten. De hypothetische nakomelingen van het fokken tussen de drie genoemde hominide soorten (46 chromosomen) en hun grote aap-voorouders (48 chromosomen) zouden echter problemen van chromosoom-incompatibiliteit hebben gehad en zouden waarschijnlijk niet levensvatbaar zijn geweest. In feite zijn in ons genoom geen sporen gevonden van specifieke genetische kenmerken van de grote apen. Daarom kan de chromosoomfusie hebben gefungeerd als een efficiënt mechanisme voor reproductieve isolatie dat ons heeft geïsoleerd van de voorouders van de grote apen.
Ten slotte is er een mogelijkheid dat de chromosoomfusie die ons chromosoom 2 heeft doen ontstaan, in verband kan zijn gebracht met het verschijnen van onze onderscheidende kenmerken. Zo komen verschillende genen van ons chromosoom 2, die zich in de buurt van het gebied van de chromosoomfusie bevinden, bij onze soort intenser tot expressie dan bij die van de grote apen. Deze genen komen vooral tot expressie in zeer belangrijke weefsels en organen, zoals de hersenen en de geslachtsklieren (4). Ten tweede kan het verlies van bepaalde DNA-sequenties als gevolg van de samensmelting “positieve” gevolgen hebben gehad voor onze voorouders.
Om eindelijk op te helderen wat er is gebeurd in de chromosoomherschikking die zo kenmerkend is voor onze soort, zullen we in de komende jaren moeten proberen het DNA te verkrijgen van uitgestorven soorten die ouder zijn dan Homo Erectus of Homo Heidelbergensis, om zo vast te stellen of de fusie geassocieerd is met alle “menselijke” lijnen; of een diepgaande vergelijkende analyse uitvoeren van het fusiegebied van ons chromosoom 2 en de subtelomere gebieden van de twee grote apenchromosomen die bij de fusie betrokken zijn, wat tot nu toe nog niet mogelijk is geweest.
Manuel Ruiz Rejón
Granada Universiteit, Autonome Universiteit van Madrid
- J. Tjio en A. Levan. 1956. Het chromosoomnummer van de mens. Hereditas, 42( 1-2): 1-6.
- W. Ijdo et al.1991. Origin of human chromosome 2: an ancestral telomere-telomere fusión. PNAS, 88: 9051-9056.
- Meyer et al. 2012 A high-coverage genome sequence from an archaic Denisovan individual. Science, 338:222-226.; K. H. Miga. 2016. Chromosome-specific Centromere sequences provide an estímate of the Ancestral Chromosome 2 Fusion event in Hominin Genome.Journ. of Heredity. 1-8. Doi:10.1093/jhered/esw039.
- GTEx Portal, http://www.gtexportal.org/home.