Introductie
Migraine en spanningshoofdpijn zijn de meest voorkomende primaire hoofdpijnaandoeningen die 80% van de mensen over de hele wereld treffen.1 Een wereldwijde schatting van de prevalentie van migraine hoofdpijn toonde aan dat migraine wereldwijd 1 op de 10 mensen treft.2 Het treft 6% van de mannen en 18% van de vrouwen en heeft een piekincidentie in de leeftijd tussen 25 en 55 jaar.3 Een systematische analyse voor de Global Burden of Disease (GBD) Study in 2015 beschouwde migrainehoofdpijn als de tweede grootste bijdrager van disability-adjusted life years (DALY’s) onder alle neurologische aandoeningen.4
Migraineaanvallen worden gekenmerkt door matig tot hevig, pulserend, unilateraal, geassocieerd met misselijkheid, braken, fonofobie, en fotofobie. De aanval duurt meestal enkele uren tot 2-3 dagen.5 Ongeveer 25% van de patiënten met migraine ervaart een aura, een voorbijgaande verstoring van de visuele, sensorische, taal- of motorische functies voorafgaand aan de migraineaanval. Migrainehoofdpijn wordt veroorzaakt door het vrijkomen van pijnveroorzakende ontstekingsmediatoren rond de hersenzenuwen en bloedvaten. Dergelijke mediatoren induceren vasculaire gladde spier disfunctie.6,7
Opties voor de behandeling van migraine blijven onbevredigend vanwege het gerapporteerde gebrek aan effectiviteit en de aanzienlijke bijwerkingen. Er moet dus dringend gezocht worden naar een meer doeltreffende en goed verdraagbare therapie om migraine te voorkomen.8
In de afgelopen jaren is een tekort aan vitamine D gerapporteerd als een wereldwijd probleem voor de volksgezondheid. De prevalentie van vitamine D-deficiëntie varieert tussen 30% en 50% in normale populaties.9,10 Ondanks de hoge blootstelling aan de zon in landen in het Midden-Oosten, worden deze landen beschouwd als een van de meest voorkomende gebieden voor vitamine D-deficiëntie in de wereld.11
Er zijn sterke aanwijzingen die een verband ondersteunen tussen vitamine D-deficiëntie en chronische pijn.12 Veel bezorgdheid ging uit naar de aanwezigheid van een mogelijke relatie tussen vitamine D en migraine.13-15 Vitamine D bleek een rol te spelen in de pathogenese van migraine, waaronder pijnsensibilisatie, ontsteking en immuundisfunctie.16,17 Op moleculair niveau toonden Motaghi et al aan dat genpolymorfismen van de vitamine D-receptor (VDR) het risico kunnen verhogen op het ontwikkelen van migraine zonder aura.18
Doel van dit werk
Het doel van dit werk was om het verschil in de serumspiegels van 25-hydroxy vitamine D (25(OH) vit D) tussen patiënten met migrainehoofdpijn en gezonde controles te onderzoeken. De secundaire doelstellingen waren het bepalen van de verschillen in hoofdpijnkenmerken volgens de vitamine D-status en het correleren van de serum 25(OH)-vitamine D-spiegel met de duur, frequentie en ernst van migrainehoofdpijnaanvallen.
Materialen en methoden
Studieopzet
De huidige studie is een case-control studie. De studie werd uitgevoerd bij 40 patiënten bij wie migrainehoofdpijn met of zonder aura werd vastgesteld en 40 normale gezonde controles. De patiënten werden gerekruteerd in de periode tussen oktober 2017 en oktober 2018 uit de polikliniek Neurologie en de Pijnkliniek in het Beni-Suef Universitair Ziekenhuis, Egypte. Een schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van elke deelnemer aan deze studie of van ouder of wettelijke voogd voor deelnemers onder de leeftijd van 18 jaar. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki. De studie werd goedgekeurd door het lokale ethische comité van de Faculteit Geneeskunde van de Beni-Suef Universiteit, Egypte. Het referentienummer van de commissie is FWA00015574.
Inclusiecriteria
De geselecteerde patiënten voldeden aan de criteria voor diagnose van migraine hoofdpijn op basis van de International Classification of Headache Disorders-II (ICHD-II) diagnostische criteria.7 De leeftijd van de geselecteerde patiënten varieerde tussen 15 en 55 jaar.
Exclusiecriteria
Patiënten in de migraine groep werden uitgesloten van de studie indien zij secundaire hoofdpijn, bilateraal papilledema, of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) vertoonden structurele hersenlaesie. Patiënten met een voorgeschiedenis van bijkomende medische of metabolische aandoeningen waarvan bekend is dat ze de vitamine D-spiegel beïnvloeden, zoals infectieziekten, lever- of nieraandoeningen, gastro-intestinale aandoeningen, kanker, sarcoïdose, of tuberculose, werden ook uitgesloten. Deelnemers in beide groepen werden uitgesloten van het onderzoek indien zij in de voorafgaande 3 maanden vitamine D-supplementen innamen (ongeacht de dosis); of indien zij medicijnen innamen die de serumspiegel van vitamine D zouden kunnen beïnvloeden, zoals glucocorticoïden, thiazidediuretica, of statines. Zwangeren werden ook uitgesloten van de studie.
Deelnemers aan deze studie werden onderworpen aan het volgende
Geschiedenisopname met betrekking tot
De frequentie van hoofdpijnaanvallen/maand, de duur van hoofdpijnaanvallen, de aanwezigheid van aura, misselijkheid/overgeven, phono/fotofobie, autonome manifestaties, allodynie, en resistentie tegen medicatie.
Migraine assessment
De Headache Impact Test-6 (HIT-6)
Deze bestaat uit zes items: pijn, rolfunctioneren, sociaal functioneren, vitaliteit, psychologische distress, en cognitief functioneren. De patiënt moet elk van de zes vragen beantwoorden met één van de volgende vijf antwoorden: “altijd”, “heel vaak”, “soms”, “zelden”, of “nooit”. De totale HIT-6-score varieert tussen 36 en 78, waarbij een hogere score van de test wijst op een grotere impact van migrainehoofdpijn op de dagelijkse activiteiten.19,20
Ernstschaal migraine (MIGSEV)
Deze wordt gebruikt om de ernst van migraine te beoordelen. De schaal omvat de volgende items: misselijkheid, verdraagbaarheid, invaliditeit bij dagelijkse activiteiten, en intensiteit van de pijn. Het categoriseert patiënten op basis van de intensiteit van de hoofdpijn in drie groepen: mild, matig en ernstig.21
Laboratoriumonderzoek
Vast bloed in de vroege ochtend (5 ml) werd verzameld van alle geïncludeerde personen in 6 ml gewone buisjes en vervolgens gecentrifugeerd binnen 30 minuten na de verzameling. De serummonsters werden ingevroren bij -20°C. Serum 25-hydroxyvitamine D werd beschouwd als de meest betrouwbare indicator voor de beoordeling van de vitamine D-status, dus werd het gemeten met behulp van enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) met Stat Fax 303Plus apparatuur. Het meetbereik was 5-120 ng/mL. De resultaten van serum vitamine D werden geclassificeerd in deficiëntie of insufficiëntie (serum vitamine D<30 ng/mL) en sufficiëntie (serum vitamine D≥30 ng/mL).
Statistische methoden
De steekproefgrootte werd berekend met behulp van G*Power versie 3.1.9.2 Software op basis van een pilotstudie die werd uitgevoerd voorafgaand aan de huidige studie. De kans op type I-fouten (α) was 5%, en de power (1-β) was 80%. Voor de statistische significantie waren in totaal 80 deelnemers nodig (40 patiënten en 40 leeftijd- en geslachtsgematchte gezonde controles). De gegevens werden gecodeerd en ingevoerd met behulp van: het statistisch pakket voor sociale wetenschappen versie 18 (SPSS v 18). Onafhankelijke Student t-toets werd gebruikt voor vergelijking tussen de gemiddelden van kwantitatieve variabelen in migraine en controlegroepen. Chi-kwadraat test werd gebruikt voor de vergelijking tussen categorische gegevens in migraine en controlegroepen en ook bij migraine patiënten met een normale vitamine D-spiegel en die met een vitamine D-tekort. De Pearson correlatie coëfficiënt (r) werd gebruikt om de mate van verband te beschrijven tussen de 25(OH)-vitamine D serumspiegel en de duur van de migraineaanval in uren, de frequentie van de aanvallen/maand, de MIGSEV schaal en de HIT-6 schaal. De waarschijnlijkheid/significantiewaarde (P-waarde) ≥0,05 is niet statistisch significant en <0,05 is statistisch significant.
Resultaten
De gemiddelde leeftijd van de patiënten in de migraine groep (n=40) was 32,18±7,47 jaar, terwijl, de gemiddelde leeftijd van de proefpersonen in de controle groep (n=40) 28,8±8,25 jaar was. In de migraine groep waren 30% (n=12) van de patiënten mannen en 70% (n=28) vrouwen, terwijl in de controlegroep 35% (n=14) van de proefpersonen mannen waren en 65% (n=26) vrouwen. Er was geen statistisch significant verschil tussen beide groepen in leeftijd (P-waarde=0,059) of geslacht (P-waarde=0,633) (Tabel 1).
 |
Tabel 1 Demografische gegevens van patiënten en controlegroepen |
De klinische kenmerken van migraine m.b.t. aanvalsduur in uren, frequentie van de aanvallen/maand, zijde van migraine, aura, fonofobie/fotofobie, autonome manifestaties, allodynie, weerstand tegen medicatie, MIGSEV-schaal, en HIT-6-schaal worden getoond in Tabellen 2 en 3.
De gemiddelde waarde van 25(OH)-vitamine D serumspiegel voor patiënten in de migraine groep (n=40) was 32,11±18,93 ng/mL, terwijl, de gemiddelde waarde van 25(OH)-vitamine D serumspiegel voor proefpersonen in de controle groep (n=40) 41,86±17,52 ng/mL was. Er was een statistisch significant verschil tussen beide groepen (P-waarde=0.019) (Tabel 4). In de migraine groep had 35% van de patiënten (n=14) een normale vitamine D-spiegel (≥30 ng/mL) en 65% (n=26) had een vitamine D-tekort (<30 ng/mL), terwijl in de controlegroep 70% (n=28) van de proefpersonen een normale vitamine D-spiegel had (≥30 ng/mL) en 30% (n=12) een vitamine D-tekort (<30 ng/mL). Er was een statistisch significant verschil tussen beide groepen (P-waarde =0,002) (Tabel 5).
 |
Tabel 2 Klinische kenmerken van migraine in patiëntengroep |
 |
Tabel 3 Schalen voor de beoordeling van migraine in de patiëntengroep |
 |
Tabel 4 25(OH)-vitamine D bij migrainepatiënten en controlegroep |
 |
Tabel 5 Frequentie van vitamine D-tekort bij migrainepatiënten en controlegroep |
Tabel 5 Frequentie van vitamine D-tekort bij migrainepatiënten en controlegroep patiënten en controlegroep |
Migrainepatiënten en -controles werden gestratificeerd op basis van de 25(OH)-vitamine D-serumniveau in personen met een ernstig vitamine D-tekort (<12 ng/mL), personen met een mild vitamine D-tekort (12-24 ng/mL) en personen met een optimaal vitamine D-niveau (≥25 ng/mL). Er was een statistisch significant verschil tussen migrainepatiënten en controles (P-waarde =0,023) (tabel 6, figuur 1).
 |
Tabel 6 Stratificatie van migrainepatiënten en -controles op basis van de 25(OH)-vitamine D-serumniveau |
 |
Figuur 1 Stratificatie van migrainepatiënten en controles op basis van het 25(OH)-vitamine D-serumniveau. |
Er was een statistisch significant verschil tussen migrainepatiënten met een normale vitamine D-spiegel en die met een vitamine D-deficiëntie wat betreft de aanwezigheid van aura (χ2=3,913, P-waarde=0,048, Odds ratio=4.28, 95% CI=0.963-19.007), fonfobie/fotofobie (χ2=6.593, P-waarde=0.01, Odds ratio=6, 95% CI=1.445-24.919), autonome manifestaties (χ2=5.358, P-value=0.021, Odds ratio=9.533, 95% CI=1.08-84.139), allodynie (χ2=3.956, P-value=0.047, Odds ratio=4, 95% CI=0.983-16.271), en resistentie tegen medicatie (χ2=3.913, P-waarde=0.048, Odds ratio=4.28, 95% CI=0.963-19.007) (Tabel 7).
 |
Tabel 7 Effect van vitamine D-tekort op klinische kenmerken van migraine |
Er was een statistisch significante negatieve correlatie tussen 25(OH)-vitamine D-serumniveau en aanvalsduur in uren (r-coëfficiënt=-0.552, P-waarde ˂0.001), frequentie van de aanvallen/maand (r-coëfficiënt=-0,629, P-waarde ˂0,001), MIGSEV schaal (r-coëfficiënt=-0,492, P-waarde=0,001), en HIT-6 schaal (r-coëfficiënt=-0,506, P-waarde=0,001) (Tabel 8).
 |
Tabel 8 Correlatie tussen 25(OH)-vitamine D-serumniveau en klinische kenmerken van migraine |
Discussie
De rol van vitamine D is recentelijk besproken als een sleutelfactor bij neurovasculaire ziekten.22,23 Het causale verband tussen vitamine D tekort en migraine hoofdpijn blijft onbekend, voornamelijk door het kleine aantal studies, tegenstrijdige resultaten, en het gebrek aan grote gerandomiseerde klinische studies die de gunstige effecten van vitamine D suppletie bij migraine hoofdpijn evalueren.24
Het doel van dit werk was om het verschil in de serumspiegels van 25(OH)-vitamine D tussen patiënten met migraine hoofdpijn en gezonde controles te onderzoeken. De secundaire doelstellingen waren het bepalen van de verschillen in hoofdpijnkarakteristieken afhankelijk van de vitamine D-status en het correleren van de serum 25 (OH)-vitamine D-spiegel met de duur, frequentie en ernst van migrainehoofdpijnaanvallen.
De huidige studie toonde aan dat patiënten met migrainehoofdpijn een significant lagere 25(OH)-vitamine D-serumniveau hadden in vergelijking met controles. De incidentie van aura, fonofobie/fotofobie, autonome manifestaties, allodynie, en resistentie tegen medicatie bleken significant hoger te zijn bij migrainepatiënten met vitamine D-deficiëntie dan bij degenen met een normale vitamine D. Er was een statistisch significante negatieve correlatie tussen 25(OH)-vitamine D serumspiegel en aanvalsduur in uren, frequentie van de aanvallen/maand, MIGSEV schaal, en HIT-6 schaal.
Deze resultaten waren in grote lijnen consistent met een aantal recente studies. Wheeler meldde een significante daling van het vitamine D-serumniveau bij patiënten met chronische migraine in vergelijking met controles. In zijn studie toonde hij aan dat 14,8% van de patiënten met chronische migraine een vitamine D-serumspiegel van minder dan 20 ng/mL hadden en 25,9% van de patiënten een vitamine D-serumspiegel tussen 20 en 30 ng/mL.13Bovendien vonden Togha et al dat een serum vitamine D-spiegel tussen 50 en 100 ng/mL geassocieerd was met 80-83% lagere kansen op migraine hoofdpijn dan degenen met serum 25(OH)D-spiegels lager dan 20 ng/mL.25
Een case report werd gedaan bij twee vrouwelijke patiënten met menstruele migraine die leden aan vitamine D-tekort. Met de consumptie van vitamine D (1600-1200 IE per dag) gedurende een behandeling van 2 maanden, was er een significante afname in de frequentie van migraineaanvallen bij beide patiënten.15Een andere studie werd gedaan bij postmenopauzale patiënten met migraine en een vitamine D-tekort. Na suppletie van vitamine D was er een significante afname in de frequentie en duur van migraineaanvallen.14
Gelijkaardige bevindingen werden verkregen door Gazerani et al, die ontdekten dat migrainepatiënten met vitamine D-supplement een significante afname vertoonden in frequentie en duur van migraineaanvallen in vergelijking met die met placebo. Echter, de ernst van de migraine, drukpijndrempels, en migraine-gerelateerde symptomen, d.w.z. aura, misselijkheid, foto/fonofobie, en allodynie, vertoonden geen significant veranderingspatroon in de loop van de tijd voor beide groepen (vitamine D versus placebo).26
In tegenstelling tot onze bevindingen, toonden Zandifar et al geen relatie aan tussen de vitamine D plasmaspiegel en de ernst van de migraine-aanvallen. Ook verschilde de vitamine D plasmaspiegel niet tussen de MIGSEV items.27
Ook een dwarsdoorsnede studie, uitgevoerd bij 11.614 deelnemers, toonde geen significante relatie aan tussen vitamine D tekort en migraine. Verrassend genoeg was er wel een significant verband tussen vitamine D-tekort en niet-migraine hoofdpijn.28
Verschillende mechanismen voor het oorzakelijk verband tussen vitamine D-tekort en migraine werden gesuggereerd. Eén daarvan was de gerapporteerde lage serumspiegel van magnesium bij patiënten met vitamine D-deficiëntie. Interessant is dat is aangetoond dat er een positieve correlatie bestaat tussen serumconcentraties van 25(OH)-vitamine D en magnesium. Van magnesiumtekort is bekend dat het een rol speelt bij de pathogenese van migraine (vooral menstruele migraine). Na correctie van het magnesiumtekort verbeterden de kenmerken van migraine aanzienlijk.29
Een andere verklaring voor de waargenomen associatie tussen vitamine D-deficiëntie en migraine kan de ontstekingsremmende werking van vitamine D zijn, die neuroinflammatie die met migraine gepaard gaat zou kunnen beïnvloeden.30 Meerdere studies hebben aangetoond dat vitamine D, bij fysiologische niveaus, de productie kan onderdrukken van ontstekingsbevorderende cytokines zoals tumor necrose factor-α en interleukine-6.31 Vitamine D veroorzaakt ook een toename in de productie van de ontstekingsremmende cytokine, interleukine-10.32
Daarnaast kan vitamine D, in zijn actieve vorm 1,25(OH)2D, de synthese remmen van induceerbaar stikstofoxide synthase, dat stikstofmonoxide (NO) genereert.33 NO stimuleert de synthese en afgifte van Calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP) door trigeminus ganglion neuronen, dat op zijn beurt de afgifte van NO stimuleert. Dit zou dus kunnen leiden tot een positieve terugkoppellus die ontstekingsprocessen in het ganglion van de trigeminus kan versterken en in stand houden. Dit draagt bij aan de sensitisatie van meningeale nociceptoren tijdens migraine.34
Al deze bevindingen tezamen kunnen de gerapporteerde relatie tussen vitamine D deficiëntie en migraine verklaren, maar het precieze mechanisme dat ten grondslag ligt aan de werkelijke rol van vitamine D in de pathogenese van migraine moet nog worden opgehelderd.
Goed opgezette klinische trials moeten worden uitgevoerd op een groter aantal patiënten en voor een langere duur om de effecten van het corrigeren van vitamine D deficiëntie op de kenmerken, frequentie, ernst en duur van migraine hoofdpijnaanvallen te onderzoeken. Verder onderzoek moet zich ook richten op de moleculaire en cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan het effect van vitamine D deficiëntie op het verhogen van de kans op het ontwikkelen van aura, fonofobie/fotofobie, autonome manifestaties, allodynie, en resistentie tegen medicatie bij patiënten met migraine.
Conclusie
Patiënten met migraine hebben een significant lagere 25(OH)-vitamine D serumspiegel in vergelijking met controles en dit verhoogt het bewustzijn voor de noodzaak van screening van de vitamine D-status bij patiënten met migraine. De incidentie van aura, fonofobie/fotofobie, autonome manifestaties, allodynie en resistentie tegen medicatie waren significant hoger bij migrainepatiënten met vitamine D-deficiëntie dan bij degenen met een normale vitamine D. Er was een statistisch significante negatieve correlatie tussen de 25(OH)-vitamine D serumspiegel en de duur, frequentie en ernst van migraineaanvallen.