Martins carrière als zanger begon pas echt toen hij komiek Jerry Lewis ontmoette in een club en ze besloten samen te werken als een komedie-muziek duo. Ze werden succesvol in clubs. Daarna acteerden ze in de film My Friend Irma, die hen beroemd maakte. Ze werkten tien jaar samen. Ze hadden een populaire radioshow. Ze maakten meer films. Martin werd in zijn eentje een groot succes toen hij “That’s Amore” zong. Zijn samenwerking met Lewis eindigde op 26 juli 1956. Hun laatste film, Hollywood or Bust, kwam in december van dat jaar uit in de Verenigde Staten.
Martin maakte deel uit van de Rat Pack, een groep entertainers (muzikanten en acteurs), in de jaren vijftig en zestig van de vorige eeuw. Hun onofficiële “leider” was Frank Sinatra. (Sinatra noemde de groep persoonlijk “The Summit”.) Ze maakten films en traden samen op in live shows, vaak in Las Vegas, Nevada.
Martin had later zijn eigen televisieshow. Hij maakte opnamen voor Reprise Records, een platenlabel dat was opgericht door Frank Sinatra. Op het hoogtepunt van het rock and roll tijdperk, had Martin nog steeds hitplaten. Zijn “Everybody Loves Somebody Sometime” stootte zelfs The Beatles van de eerste plaats in de Billboard hitlijsten.
Martin maakte in zijn eentje films, meestal komedies. In vier ervan speelde hij de hoofdrol als “Matt Helm”, een spion zoals James Bond. Martin speelde ook in dramatische films, zoals Rio Bravo en Airport. Als hij zong op het podium of op televisie, had hij altijd een cocktailglas bij zich. De meeste mensen dachten dat hij whisky dronk terwijl hij optrad. In werkelijkheid dronk hij echter de hele tijd appelsap. Offstage genoot Martin van Jack Daniels whisky en rode wijn.
Zijn televisieshow werd in 1975 geannuleerd, maar hij ging verder op televisie met The Dean Martin Celebrity Roasts, een serie specials waarin de draak werd gestoken met de diners van beroemdheden. Andere komieken en acteurs verschenen, en in plaats van de eregast te prijzen, staken ze de draak met hem. Niets van het spotten was echter serieus, en iedereen had meestal plezier bij de roasts. De specials liepen tot 1984.