De International Association for the Study of Pain definieert pijn als “een onaangename zintuiglijke en emotionele ervaring die gepaard gaat met feitelijke of potentiële weefselschade of die in termen van dergelijke schade wordt beschreven. “1 Deze definitie erkent pijn als een subjectieve ervaring met zowel psychologische als zintuiglijke componenten. Ook wordt erkend dat weefselschade niet aanwezig hoeft te zijn om pijn te ervaren.
Pijn is op verschillende manieren gecategoriseerd, en een indeling die bijzonder nuttig is gebleken is die van nociceptieve pijn versus neuropathische pijn (NP). Nociceptieve pijn is het gevolg van activiteit in neurale banen veroorzaakt door werkelijke weefselschade of potentieel weefselschade veroorzakende stimuli. Voorbeelden van nociceptieve pijn zijn pijn na een operatie, artritispijn, mechanische lage rugpijn en pijn door sportblessures.2,3 NP daarentegen is chronische pijn die ontstaat door beschadiging of disfunctie van het zenuwstelsel en die door een aantal verschillende mechanismen in stand kan worden gehouden. Overmatige stimulatie van nociceptieve zenuwbanen of beschadiging van remmende zenuwbanen kan bijvoorbeeld het evenwicht tussen pijnlijke en niet-pijnlijke zintuiglijke input veranderen, zodat pijn ontstaat bij afwezigheid van stimulatie van nociceptoren.2,4,5 NP kan dus aanwezig zijn zonder dat er direct aantoonbare lichamelijke bevindingen zijn.5
ETIOLOGIE EN PATHOBIOLOGIE VAN NEUROPATHISCHE PIJN
NP kan het gevolg zijn van een verscheidenheid aan aandoeningen die het perifere en/of centrale zenuwstelsel aantasten (tabel 1).5 Aandoeningen van de hersenen of het ruggenmerg, zoals multiple sclerose, beroerte, en spondylotische of posttraumatische myelopathie, kunnen leiden tot NP. Aandoeningen van het perifere zenuwstelsel die betrokken kunnen zijn bij de ontwikkeling van NP zijn aandoeningen van de spinale zenuwwortels, achterwortelganglia en perifere zenuwen. Beschadiging van perifere zenuwen die optreedt bij amputatie, radiculopathie, carpaletunnelsyndroom en andere beknellingsneuropathieën kunnen ook aanleiding geven tot NP.4 Abnormale activering van de sympathische zenuw, afgifte van catecholamine en activering van vrije zenuwuiteinden of neuromen kunnen aanleiding geven tot sympathisch gemedieerde pijn.4 NP kan ook in verband worden gebracht met infectieziekten, met name het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Cytomegalovirus, dat vaak voorkomt bij patiënten met een gevorderde HIV-ziekte, kan ook slopende lage rugpijn, radiculaire pijn en myelopathie veroorzaken.4 NP is een veel voorkomende en belangrijke bron van morbiditeit bij patiënten met kanker. Dergelijke pijn bij kankerpatiënten kan het gevolg zijn van tumorgerelateerde compressie van neuraal weefsel of van letsel aan het zenuwstelsel als gevolg van bestraling of chemotherapie.4,6
De klinische kenmerken van NP zijn samengevat in tabel 2, en een aantal verschillende pathologische processen zijn voorgesteld als factoren in hun ontwikkeling en instandhouding. Deze omvatten insertie van ionenkanalen in zenuwvezelmembranen, veranderingen in receptoren geassocieerd met verhoogde niveaus van ontstekingsbevorderende cytokinen, kieming van primaire afferente axon terminals in de dorsale hoorn van het ruggenmerg, cross-talk tussen sympatische en somatosensorische afferenten, verminderde aantallen gamma-aminoboterzuur-bevattende neuronen in het ruggenmerg, en hyperexciteerbaarheid geassocieerd met verhoogde glutamaterge neurotransmissie secundair aan upregulatie van metabotrope glutamaatreceptoren in de dorsale hoorn.3,4,7,8
DIABETISCHE PERIPHERALE NEUROPATHIE
Prevalentie, risicofactoren en natuurlijk beloop
Diabetische perifere neuropathie (DPN) komt veel voor. Hoewel de prevalentieschattingen sterk variëren, afhankelijk van de gehanteerde beoordelingscriteria, heeft maar liefst 50% van de mensen met diabetes een zekere mate van DPN.9 De meest voorkomende vorm van DPN is distale symmetrische sensorimotorische polyneuropathie, die ook de meest voorkomende gebeurtenis is die leidt tot amputatie van de onderste ledematen bij patiënten met diabetes. De Rochester Diabetic Neuropathy Study rapporteerde een vorm van neuropathie bij 60% van de personen met type 1 of type 2 diabetes, en de prevalentie van polyneuropathie was 48% in deze groep.10 Een recent rapport van de GOAL A1C studiegroep gaf aan dat 37% van een steekproef van 4628 patiënten met type 2 diabetes een neuropathie had. Gezien het feit dat de totale prevalentie van diabetes (zowel type 1 als type 2) in de Verenigde Staten 20,8 miljoen bedraagt,11 suggereren deze resultaten dat maar liefst 7,7 miljoen mensen in dit land mogelijk een zekere mate van DPN hebben.
Aanvullend epidemiologisch onderzoek wijst uit dat de prevalentie van DPN toeneemt met zowel de leeftijd als de ziekteduur.12 De resultaten van de Diabetes Control and Complications Trial toonden verder aan dat hyperglykemie een significante risicofactor is voor de ontwikkeling van DPN bij patiënten met type 1 diabetes. Deze grootschalige langetermijnstudie toonde aan dat een strikte glycemische controle het optreden van neuropathie met 69% verminderde over een gemiddelde follow-up periode van 6,5 jaar.13
Hoewel de ernst van de neuropathie bij DPN kan fluctueren, blijven de pijnlijke symptomen vaak jarenlang bestaan. Onderzoek van de natuurlijke geschiedenis van de ziekte suggereert ook dat DPN-geassocieerde pijn de neiging heeft om te verergeren bij de meeste patiënten na een lange follow-up periode, hoewel ernstige pijn ook vroeg in het verloop van de ziekte kan voorkomen.14
Classificatie van DPN
DPN kan worden geclassificeerd als acuut of chronisch. Acute DPN is een ongewone voorbijgaande aandoening die de onderste ledematen treft en die schrijnend is en soms tot arbeidsongeschiktheid leidt. Deze acute aandoening treedt op in de context van ofwel slechte glycemische controle ofwel een snelle verbetering van de controle. Chronische DPN wordt gedefinieerd door pijnsymptomen die ten minste 6 maanden aanwezig zijn.15
Symptomen van pijnlijke DPN
Diabetische neuropathie wordt gebruikt om een groot aantal diffuse en focale neuropathische syndromen te beschrijven die het gevolg zijn van beschadiging van perifere somatische of autonome zenuwvezels (tabel 3). Deze syndromen omvatten distale, symmetrische sensorimotorische polyneuropathie, autonome neuropathie, symmetrische proximale motorische neuropathie van de onderste ledematen (amyotrofie), craniële neuropathie, radiculopathie/plexopathie, beknellingsneuropathie, en asymmetrische motorische neuropathie van de onderste ledematen.16
Distale symmetrische sensorimotorische polyneuropathie, de meest voorkomende vorm van DPN, heeft een sluipend begin. Bij de meeste mensen zijn de meest distale extremiteiten (de tenen) het eerste deel van het lichaam dat wordt aangetast. De symptomen bij patiënten met symmetrische sensorimotorische polyneuropathie kunnen worden beschreven als negatief (bv. verlies van gevoel) of positief (bv. brandende pijn of spierzwakte).15 Het verlies van kleine ongemyeliniseerde vezels bij deze patiënten kan hen predisponeren voor verwonding en voetulceratie.16 Patiënten met DPN kunnen ook carpaal tunnel syndroom, of meralgia paresthetica, en/of pijn in de distributie van de laterale femorale cutane zenuw ervaren. De symptomen van DPN kunnen ’s nachts verergeren en de slaap verhinderen, wat kan resulteren in secundaire vermoeidheid, prikkelbaarheid en myofasciale disfunctie.4
Veel patiënten met distale symmetrische sensorimotorische polyneuropathie zijn asymptomatisch in de vroege stadia van de ziekte, en zorgvuldig lichamelijk onderzoek en sensorische testen kunnen nodig zijn om het syndroom te detecteren. In de Rochester Diabetic Neuropathy Study had ongeveer 48% van de onderzochte personen aanwijzingen voor polyneuropathie, maar slechts 15% was symptomatisch.10 Evenzo gaven de resultaten van 7892 patiënten in het GOAL A1C-onderzoek bij 18% van de patiënten door de arts gediagnosticeerde neuropathie aan, tegenover 30% bij wie milde tot matige neuropathie werd aangetoond, en nog eens 7% bij wie ernstige neuropathie werd aangetoond met monofilamenttesten.17
De klinische diagnose van DPN, vooral bij patiënten met sensorimotorische polyneuropathie, kan moeilijk zijn, omdat de symptomen variabel zijn, variërend van een volledige afwezigheid van pijn met ziekte die misschien alleen tot uiting komt in een ongevoelig voetulcus tot zeer ernstige pijn. Sensorische symptomen en tekenen van DPN komen vaker voor dan motorische, maar deze laatste kunnen verminderde enkelreflexen en/of minimale distale spierzwakte omvatten.18
POSTHERPETISCHE NEURALGIE
Herpes zoster wordt veroorzaakt door een reactivering van het varicella zoster virus (VZV), de primaire infectie die waterpokken bij kinderen veroorzaakt.19 Na de waterpokkeninfectie blijft VZV sluimerend aanwezig in sensorische ganglia door het hele lichaam. Reactivatie komt vaker voor bij oudere mensen en bij mensen met een verzwakt immuunsysteem. Reactivatie leidt tot de huiduitslag die gordelroos wordt genoemd en die gepaard gaat met acute pijn. Pijn die langere tijd aanhoudt nadat de uitslag is verdwenen, is postherpetische neuralgie (PHN).19 Hoewel de definities van PHN uiteenlopen, is de definitie van de American Academy of Neurology pijn die langer dan 3 maanden aanhoudt nadat de uitslag is verdwenen.20
De etiologie van PHN wordt niet volledig begrepen; wel is aangetoond dat patiënten met deze aandoening schade hebben aan gevoelszenuwen, achterwortelganglia en spinale achterhoorn.21 Men denkt dat virale deeltjes zich na reactivatie naar deze plaatsen verspreiden en dat dit gepaard gaat met ontsteking, immuunreactie, bloeding en schade aan perifere sensorische neuronen en hun processen.22 Het is ook bekend dat VZV-infectie het ruggenmerg en de bloedvaten van het centrale zenuwstelsel kan binnendringen, wat een breed scala aan ernstige neurologische symptomen kan veroorzaken.23
Prevalentie
Bekijking van de resultaten van epidemiologische studies geeft aan dat er jaarlijks mogelijk wel 1 miljoen gevallen van herpes zoster in de Verenigde Staten zijn. Er wordt ook geschat dat tussen 9% en 24% van deze patiënten PHN zullen ontwikkelen.4 Het risico van PHN als gevolg van herpes zoster infectie neemt progressief toe met de leeftijd. Geschat wordt dat PHN volgt op herpes zoster infectie bij 2% van de mensen ouder dan 40 jaar, 21% van de mensen tussen 40 en 60 jaar, en bij 40% van de mensen ouder dan 60 jaar.24 Leeftijdsgerelateerde afname van de werking van het immuunsysteem verklaart de associatie tussen oudere leeftijd en een groter risico op herpes zoster, hoewel de verklaring voor het grotere risico op PHN bij oudere herpes zoster patiënten niet wordt begrepen. Patiënten die ziekten hebben of behandelingen ondergaan die het immuunsysteem aantasten, lopen ook een verhoogd risico op herpes zoster infectie en PHN. Er is opgemerkt dat de incidentie van herpes zoster tot 15 keer hoger is bij HIV-positieve mensen dan bij mensen zonder HIV-infectie, en dat het risico op deze aandoening ook verhoogd is bij patiënten met de ziekte van Hodgkin, non-Hodgkin-lymfoom en leukemie, evenals bij patiënten die beenmerg- of vaste orgaantransplantatie ondergaan.14,21
Andere factoren die het risico op herpes zoster-infectie kunnen verhogen zijn langdurig gebruik van corticosteroïden, chemotherapie en bestralingstherapie.21 Ook ras lijkt het risico op herpes zoster-infectie te beïnvloeden. Evaluatie van 3206 in de gemeenschap wonende mensen ouder dan 64 jaar gaf aan dat zwarten een odds ratio van 0,25 hadden ten opzichte van blanken voor het ontwikkelen van herpes zoster-infectie.25 Kenmerken van acute infectie die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op PHN zijn onder andere grotere ernst van de huiduitslag en acute pijn, ernstiger sensorische stoornissen in het aangedane dermatoom, en psychologische distress.14
Symptomen van Herpes Zoster en Postherpetische Neuralgie
Acute symptomen.
Herpes zoster presenteert zich meestal met een prodroom dat 3 tot 4 dagen duurt en kan bestaan uit hyperesthesie, paresthesieën, en/of branderige dysesthesieën of pruritus langs het (de) aangedane dermatoom(en). Pijn is de meest voorkomende reden dat patiënten met herpes zoster behandeling zoeken. Deze pijn wordt vaak beschreven als brandend of prikkend en is over het algemeen niet aflatend. De thoracale dermatoom is het vaakst aangedaan, maar elk dermatoom kan aangedaan zijn. De oogafdeling van de nervus trigeminus is de hersenzenuw die het vaakst betrokken is bij patiënten met herpes zoster-infectie.21 Deze acute symptomen verdwijnen bij de meeste patiënten kort na genezing van de huiduitslag, maar een grote minderheid van de patiënten – met name ouderen – ontwikkelt symptomen die kenmerkend zijn voor PHN.24
Postherpetische Neuralgie.
Bij de meeste patiënten is de diagnose van PHN niet moeilijk, omdat zij zich hun symptomatische pijnlijke huiduitslag in het (de) aangedane dermatoom(en) herinneren. Huidkleurveranderingen en littekenvorming kunnen ook helpen bij de diagnose. Er is geen eenvoudige diagnostische test voor PHN, en patiënten met deze aandoening worden geïdentificeerd op basis van hun klinische presentatie en uitsluiting van andere ziekteprocessen die PHN kunnen imiteren.22
Patiënten met PHN kunnen zich presenteren met een breed scala aan NP-symptomen. Deze omvatten voortdurende pijn die onafhankelijk kan zijn van een duidelijke externe prikkel, die patiënten vaker ’s nachts kunnen opmerken of wanneer hun aandacht niet op een andere activiteit is gericht. Patiënten met PHN zullen waarschijnlijk ook pijn ervaren als reactie op lichte aanraking, zelfs door hun kleding (d.w.z. allodynie). Sommige patiënten met PHN kunnen ook klagen over lancinerende pijn (korte stoten van hevige pijn). Motorische en autonome symptomen zijn zeldzaam bij PHN, maar patiënten kunnen zich soms presenteren met pleura- of botpijn, of een neurogene blaas of rectum na een herpes zoster infectie.26
Er is gesuggereerd dat patiënten die PHN ontwikkelen in 3 subtypen vallen: (1) een “prikkelbare nociceptor” groep met minimale deafferentatie en door aanraking opgewekte allodynie als gevolg van perifere nociceptor input; (2) een deafferentatie groep met duidelijk sensorisch verlies en geen allodynie; en (3) een deafferentatie groep met sensorisch verlies en allodynie als gevolg van centrale reorganisatie.27 Patiënten met verschillende PHN subtypes kunnen verschillend reageren op therapie voor NP. Er is bijvoorbeeld voorspeld dat patiënten met allodynische PHN het meeste baat hebben bij lokale anesthesie, terwijl deze behandeling minder effectief kan zijn in de deafferentatiegroep.27
CANCER-ASSOCIATED ACUTE AND CHRONIC NP
Acute en chronische NP komen vaak voor bij patiënten met kanker. De resultaten van een evaluatie van 593 kankerpatiënten die werden behandeld door een pijnservice volgens de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie voor verlichting van kankerpijn, gaven aan dat 380 patiënten nociceptieve pijn hadden, 32 acute of chronische NP, en 181 gemengde (nociceptieve en neuropathische) pijn.28 Op vergelijkbare wijze gaven de resultaten van 187 opeenvolgende patiënten met kanker en pijn aan dat 55% acute of chronische NP had. De meest voorkomende plaatsen van neurologisch letsel waren de spinale zenuwen en het ruggenmerg, de cauda equina, de brachiale en lumbosacrale plexus, en perifere zenuwen. Bij 93 van deze patiënten werd de pijn veroorzaakt door voortdurend neuraal letsel; terwijl bij 10 patiënten het neuraal letsel al lang bestond en stabiel was.29
Hoewel het duidelijk is dat zowel kanker als de behandeling ervan acute en chronische NP kunnen veroorzaken, is de etiologie van deze pijn nog steeds niet volledig begrepen. Resultaten van recente studies van diermodellen van specifieke tumoren hebben ons inzicht in kankergerelateerde acute en chronische NP echter vergroot.30 In dit model resulteren intramedullaire injectie en insluiting van osteolytische sarcoomcellen in het muizendijbeen in botvernietiging en pijngedrag dat vergelijkbaar is met dat van patiënten met botkankerpijn. De pijn in het muismodel wordt geassocieerd met neurochemische reorganisatie van sensorische neuronen die het tumordragende bot innerveren en in de ruggenmergsegmenten die geïnnerveerd worden door primaire afferenten die het kankerbot bevoorraden. Onlangs is aangetoond dat een antilichaam tegen de zenuwgroeifactor deze pijn kan verminderen en de daarmee gepaard gaande perifere en centrale reorganisatie kan verminderen.31,32
De diagnose van acute en chronische NP bij de kankerpatiënt is in het algemeen vergelijkbaar met die van andere patiënten met pijn. Een prospectieve, cross-sectionele, internationale, multicenter survey studie, uitgevoerd door de International Association for the Study of Pain Task Force on Cancer Pain, heeft een uitgebreid beeld gegeven van pijn bij de kankerpatiënt. Uit de resultaten van 1095 patiënten met ernstige kankerpijn bleek dat 92,5% pijn had die was toe te schrijven aan hun kanker en dat 20,8% behandelingsgeassocieerde pijn had. De gemiddelde duur van de pijn bij deze patiënten was 5,9 maanden. Ongeveer twee derde van de patiënten meldde dat de ergste pijnintensiteit tijdens de dag voor het onderzoek =7 op een 10-puntsschaal was. Hogere pijnintensiteit werd geassocieerd met de aanwezigheid van doorbraakpijn, somatische pijn, en acute of chronische NP. Multivariate analyse gaf aan dat de aanwezigheid van doorbraakpijn en somatische pijn geassocieerd waren met meer intense pijn. In totaal had 71,6% van de patiënten in dit cohort nociceptieve pijn en 39,7% had acute of chronische NP.33
CONCLUSIE
Acute of chronische NP komt zeer vaak voor, en het wordt vaak geassocieerd met diabetes, herpes zoster infectie, en kanker. DPN is een veel voorkomende complicatie van langdurige diabetes, en recente resultaten geven aan dat meer dan een derde van de mensen met diabetes er last van heeft. PHN komt minder vaak voor, maar de prevalentie neemt toe met de leeftijd, en verwacht kan worden dat het aantal gevallen zal toenemen naarmate de bevolking ouder wordt. Kanker en de behandeling daarvan zijn ook veel voorkomende oorzaken van acute en chronische NP. Patiënten met elk van deze aandoeningen kunnen zich presenteren met een verscheidenheid aan symptomen, en de resultaten van ten minste één recent onderzoek suggereren dat DPN aanzienlijk ondergediagnosticeerd is.17 Zorgvuldige aandacht voor de symptomen en de voorgeschiedenis van de patiënt kan de diagnose van zowel DPN als PHN vergemakkelijken.