Pathofysiologie
Het samenspel van abnormale erytrocyten en hypoxische, hyperosmolaire of acidotische omstandigheden leidt tot de abnormale reologie en hemolyse die kenmerkend zijn voor SCD. In Hb S neemt een sterk hydrofobe polaire valine de plaats in van een apolair, sterk hydrofiel glutaminezuurresidu.5 Bij desoxygenatie in de microcirculatie komen hydrofobe residuen in Hb S bloot te liggen en associëren ze zich met hydrofobe gebieden van aangrenzende moleculen. Deze polymerisatie resulteert in het ontstaan van starre vezels van Hb S die het membraan en het cytoskelet van de rode bloedcel beschadigen en de cel een sikkelvorm doen aannemen. Dit polymerisatieproces is omkeerbaar naarmate de zuurstofvoorziening toeneemt, en de cel kan zijn oorspronkelijke schijfvorm weer aannemen. De herhaalde cyclus van sikkelen en ontsikkelen van het membraan van de rode bloedcel kan echter leiden tot blijvende schade aan het membraan van de erytrocyt, onomkeerbare sikkeling, en hemolyse. De gemiddelde corpusculaire hemoglobineconcentratie (MCHC) is wellicht de belangrijkste factor die bijdraagt tot de polymerisatiesnelheid van Hb S.5 Hoe hoger de MCHC, hoe meer hemoglobinemoleculen beschikbaar zijn om aan de polymerisatie deel te nemen, en hoe dichter deze moleculen bij elkaar staan, wat een gunstige omgeving voor Hb S-polymerisatie bevordert.18,19
De oorspronkelijke staat van oxygenatie van de erytrocyt beïnvloedt ook de mate en snelheid van polymerisatie.15,16 Een intrinsieke eigenschap van de normale erytrocyt is het vermogen om gemakkelijk te vervormen om door haarvaten te gaan met een kleinere diameter dan de zijne. Verminderde vervormbaarheid van de erytrocyt en verhoogde stijfheid kunnen leiden tot een verhoogde capillaire transittijd.19 Desoxygenatie en sickling bevorderen een verhoogde permeabiliteit van het celmembraan voor kalium-, natrium- en calciumkationen, wat leidt tot waterefflux uit de cel, samentrekking van het celvolume en een daaruit voortvloeiende verhoging van de Hb S-concentratie.5,19,20,21
Naast mechanische obstructie van bloedvaten door dichte, gesikkelde erytrocyten, vertonen deze gesikkelde erytrocyten een verhoogde adhesie aan vasculaire endotheelmatrixeiwitten, zoals laminine,22,23 en veroorzaken zo directe schade aan het endotheel. Integrine α4β1, integrine-geassocieerd eiwit, gesulfateerd glycolipide, lutheran proteïne, fosfatidylserine, band 3 proteïne, en CD36 zijn adhesiemoleculen die tot expressie komen in gesatureerde rode bloedcellen.24-26 Onrijpe rode bloedcellen, reticulocyten genaamd, nemen toe bij SCD na intravasculaire hemolyse. Deze cellen hebben ook verhoogde adhesiemoleculen, zoals integrine α4β1,27-29 die pathologische adhesie aan het vasculaire endotheel bevorderen, specifiek aan vasculaire celadhesie molecule-1 (VCAM-1). Directe activering van endotheelcellen treedt op als reactie op verhoogde circulerende cytokinen zoals tumornecrosefactor-α (TNF-α) en interleukine-1β (IL-1β),30,31 die de expressie van endotheeladhesiemoleculen zoals intercellulaire adhesiemolecule-1 (ICAM-1), VCAM-1, E-selectine en P-selectine doen toenemen.32,33
Inflammatie speelt waarschijnlijk een rol in het vaso-occlusieve proces bij SCD. Lutty en collega’s hebben retentie van SS rode cellen en adhesie van rode cellen in reticulocyten-rijke fracties aangetoond in retina en choroidea van rattenogen in hypoxische omstandigheden of na TNF-α stimulatie.34-36 TNF-α en IL-1 kunnen bijdragen aan vaso-occlusie door de productie van adhesiemoleculen op het vasculaire endotheel te versnellen en door polymorfonucleaire leukocyten te activeren.30 TNF-α en IL-1 zijn aantoonbaar verhoogd in de sera van personen met SCD op baseline.31,37,38
Nitrisch oxide (NO) is een krachtige vasodilator en regulator van de vasculaire tonus; het wordt afgeleid van het vasculaire endotheliale NO synthase. SCD is in verband gebracht met verhoogde reactieve zuurstofspecies, die NO wegvangen en arginine, de precursor ervan, metaboliseren.7 l-arginine als oraal supplement is toegediend om de NO-productie in transgene sikkelcelmuizen te induceren.38,39
Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), die door hypoxie wordt gestimuleerd, is bij aanvang aanwezig in het serum van SCD-patiënten en is verhoogd tijdens vaso-occlusieve crises.40 Verhoogd VEGF is aangetoond in ogen met sikkelcelretinopathie.41,42 Van VEGF is ook aangetoond dat het de niveaus van celadhesiemoleculen, ICAM-1 en VCAM-1, verhoogt.43,44 Angiopoëtine-1 (Ang-1) en angiopoëtine-2 (Ang-2) interageren met de Tie-2 receptor op endotheelcellen en reguleren de angiogenese. Ang-1 is verantwoordelijk voor de instandhouding en stabilisatie van rijpe bloedvaten, terwijl Ang-2 leidt tot vaatdestabilisatie en dissociatie van pericyten en wordt geüpreguleerd door hypoxie en VEGF.45 Interactie tussen deze eiwitten kan belangrijk zijn in de pathogenese van SCD.