Heading

Pharmacotherapeutische groep: Andere lipidenmodificerende middelen, ATC-code: C10A X09

Werkingsmechanisme

Ezetimibe behoort tot een nieuwe klasse van lipidenverlagende verbindingen die selectief de intestinale absorptie van cholesterol en verwante plantensterolen remmen. Ezetimibe is oraal werkzaam en heeft een werkingsmechanisme dat verschilt van andere klassen van cholesterolverlagende verbindingen (zoals statines, galzuursequestreerders, derivaten van vezelzuur en plantenstanolen). Het moleculaire doelwit van ezetimibe is de steroltransporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), die verantwoordelijk is voor de intestinale opname van cholesterol en fytosterolen.

Ezetimibe lokaliseert zich aan de borstelgrens van de dunne darm en remt de absorptie van cholesterol, wat leidt tot een afname van de levering van intestinaal cholesterol aan de lever; statines verminderen de cholesterolsynthese in de lever en samen zorgen deze verschillende mechanismen voor een complementaire cholesterolverlaging. In een klinische studie van 2 weken bij 18 patiënten met hypercholesterolemie, remde ezetimibe de intestinale cholesterolabsorptie met 54%, vergeleken met placebo.

Pharmacodynamische effecten

Een reeks preklinische studies werd uitgevoerd om de selectiviteit van ezetimibe voor het remmen van de cholesterolabsorptie te bepalen. Ezetimibe remde de absorptie van -cholesterol zonder effect op de absorptie van triglyceriden, vetzuren, galzuren, progesteron, ethinyl-oestradiol, of vetoplosbare vitamines A en D.

Epidemiologische studies hebben vastgesteld dat cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit direct variëren met het niveau van totaal-C en LDL-C en invers met het niveau van HDL-C.

Toediening van Ezetimibe met een statine is effectief in het verminderen van het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met coronaire hartziekten en een voorgeschiedenis van ACS-gebeurtenissen.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

In gecontroleerde klinische studies verlaagde ezetimibe, als monotherapie of gelijktijdig toegediend met een statine, significant het totale cholesterol (totaal-C), lagedichtheid-lipoproteïnecholesterol (LDL-C), apolipoproteïne B (Apo B), en trigylceriden (TG) en verhoogde het lagedichtheid-lipoproteïnecholesterol (HDL-C) bij patiënten met hypercholesterolaemie.

Primaire hypercholesterolaemie

In een dubbelblind, placebogecontroleerd, 8 weken durend onderzoek werden 769 patiënten met hypercholesterolaemie die al statine monotherapie kregen en niet op het National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C-doel (2,6 tot 4.1 mmol/l , afhankelijk van de basiskenmerken) werden gerandomiseerd om ofwel ezetimibe 10 mg ofwel placebo te ontvangen naast hun lopende statinetherapie.

Van de met statine behandelde patiënten die bij aanvang niet op het LDL-C-doel waren (~82%), bereikten significant meer met ezetimibe gerandomiseerde patiënten hun LDL-C-doel op het eindpunt van de studie vergeleken met patiënten die waren gerandomiseerd met placebo, respectievelijk 72% en 19%. De overeenkomstige LDL-C-reducties waren significant verschillend (25% en 4% voor ezetimibe versus placebo, respectievelijk). Bovendien verminderde ezetimibe, toegevoegd aan de lopende statinetherapie, de totale C, Apo B en TG significant en verhoogde HDL-C, vergeleken met placebo. Ezetimibe of placebo toegevoegd aan statinetherapie verlaagde de mediane C-reactieve proteïne met respectievelijk 10% of 0% ten opzichte van de uitgangswaarde.

In twee, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, 12 weken durende studies bij 1.719 patiënten met primaire hypercholesterolaemie, verlaagde ezetimibe 10 mg significant totaal-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%), en TG (8%) en verhoogde HDL-C (3%) in vergelijking met placebo. Bovendien had ezetimibe geen effect op de plasmaconcentraties van de vetoplosbare vitamines A, D en E, geen effect op de protrombinetijd en, net als andere lipidenverlagende middelen, geen nadelige invloed op de productie van adrenocorticale steroïdhormonen.

In een multicenter, dubbelblind, gecontroleerd klinisch onderzoek (ENHANCE) werden 720 patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie gerandomiseerd om gedurende 2 jaar ezetimibe 10 mg te ontvangen in combinatie met simvastatine 80 mg (n = 357) of simvastatine 80 mg (n = 363). Het primaire doel van de studie was het onderzoeken van het effect van ezetimibe/simvastatine combinatietherapie op de intima-media dikte (IMT) van de halsslagader in vergelijking met simvastatine monotherapie. Het effect van deze surrogaatmarker op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is nog steeds niet aangetoond.

Het primaire eindpunt, de verandering in de gemiddelde IMT van alle zes carotissegmenten, verschilde niet significant (p=0,29) tussen de twee behandelingsgroepen, zoals gemeten met B-mode echografie. Met ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg of simvastatine 80 mg alleen nam de intima-mediale verdikking toe met respectievelijk 0,0111 mm en 0,0058 mm gedurende de duur van het onderzoek van 2 jaar (basislijn gemiddelde carotis IMT 0,0111 mm en 0,69 mm respectievelijk).68 mm en 0,69 mm respectievelijk).

Ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg verlaagde LDL-C, totaal-C, Apo B, en TG significant meer dan simvastatine 80 mg. De procentuele toename in HDL-C was vergelijkbaar voor de twee behandelingsgroepen. De bijwerkingen die werden gemeld voor ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine 80 mg waren consistent met het bekende veiligheidsprofiel.

Pediatrische populatie

In een multicentrische, dubbelblinde, gecontroleerde studie werden 138 patiënten (59 jongens en 79 meisjes) van 6 tot 10 jaar oud (gemiddelde leeftijd 8.3 jaar) met heterozygote familiaire of niet-familiaire hypercholesterolaemie (HeFH) met LDL-C-spiegels tussen 3,74 en 9,92 mmol/l werden gerandomiseerd naar ofwel ezetimibe 10 mg ofwel placebo gedurende 12 weken.

Tegen week 12 verminderde ezetimibe significant totaal-C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%), en niet-HDL-C (-26% vs. 0%) vergeleken met placebo. De resultaten voor de twee behandelingsgroepen waren vergelijkbaar voor TG en HDL-C (-6% vs. +8%, en +2% vs. +1%, respectievelijk).

In een multicentrisch, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek werden 142 jongens (Tanner-stadium II en hoger) en 106 postmenarchale meisjes, 10 tot 17 jaar oud (gemiddelde leeftijd 14,2 jaar) met heterozygote familiaire hypercholesterolaemie (HeFH) met baseline LDL-C-spiegels tussen 4,1 en 10.4 mmol/l werden gerandomiseerd naar ofwel ezetimibe 10 mg in combinatie met simvastatine (10, 20 of 40 mg) of simvastatine (10, 20 of 40 mg) alleen gedurende 6 weken, ofwel ezetimibe en 40 mg simvastatine of 40 mg simvastatine alleen gedurende de volgende 27 weken, en open-label ezetimibe en simvastatine (10 mg, 20 mg of 40 mg) in combinatie met simvastatine (10 mg, 20 mg of 40 mg) gedurende 20 weken daarna.

Op week 6 verminderde ezetimibe in combinatie met simvastatine (alle doses) significant totaal-C (38 % vs 26 %), LDL-C (49 % vs 34 %), Apo B (39 % vs 27 %), en niet-HDL-C (47 % vs 33 %) in vergelijking met simvastatine (alle doses) alleen. De resultaten voor de twee behandelingsgroepen waren vergelijkbaar voor TG en HDL-C (-17 % vs -12 % en +7 % vs +6 %, respectievelijk). Op week 33 waren de resultaten consistent met die op week 6 en bereikten significant meer patiënten die ezetimibe en 40 mg simvastatine kregen (62%) de ideale NCEP AAP-doelstelling (< 2,8 mmol/L ) voor LDL-C vergeleken met de patiënten die 40 mg simvastatine kregen (25%). Bij week 53, het einde van de open-label verlenging, bleven de effecten op lipidenparameters gehandhaafd.

De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe gelijktijdig toegediend met doses simvastatine van meer dan 40 mg per dag zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten van 10 tot 17 jaar oud. De veiligheid en werkzaamheid van ezetimibe gelijktijdig toegediend met simvastatine zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten < 10 jaar oud. De werkzaamheid op lange termijn van therapie met ezetimibe bij patiënten jonger dan 17 jaar ter vermindering van de morbiditeit en mortaliteit op volwassen leeftijd is niet onderzocht.

Preventie van cardiovasculaire voorvallen

De IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, actieve-controlestudie van 18.144 patiënten die werden ingeschreven binnen 10 dagen na ziekenhuisopname voor acuut coronair syndroom (ACS; ofwel acuut myocardinfarct ofwel instabiele angina ). De patiënten hadden een LDL-C ≤125 mg/dL (≤3,2 mmol/L) op het ogenblik van de presentatie met ACS indien ze geen lipidenverlagende therapie hadden gekregen, of ≤100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) indien ze lipidenverlagende therapie hadden gekregen. Alle patiënten werden gerandomiseerd in een 1:1 verhouding om ofwel ezetimibe/simvastatine 10/40 mg (n=9067) of simvastatine 40 mg (n=9077) te krijgen en werden gevolgd gedurende een mediaan van 6,0 jaar.

Patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 63,6 jaar; 76% was man, 84% was Kaukasisch, en 27% was diabeet. De gemiddelde LDL-C waarde op het moment van de kwalificerende gebeurtenis was 80 mg/dL (2,1 mmol/L) voor degenen die een lipidenverlagende therapie volgden (n=6390) en 101 mg/dL (2,6 mmol/L) voor degenen die geen eerdere lipidenverlagende therapie volgden (n=11594). Voorafgaand aan de ziekenhuisopname voor de ACS-kwalificatie onderging 34% van de patiënten een statinetherapie. Na één jaar was de gemiddelde LDL-C voor patiënten die de therapie voortzetten 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) voor de ezetimibe/simvastatine groep en 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) voor de simvastatine monotherapie groep.

Het primaire eindpunt was een combinatie van cardiovasculair overlijden, ernstige coronaire events (MCE; gedefinieerd als niet-fataal myocardinfarct, gedocumenteerde instabiele angina die ziekenhuisopname noodzakelijk maakte, of een coronaire revascularisatieprocedure die ten minste 30 dagen na de gerandomiseerde behandelingstoewijzing plaatsvond) en niet-fatale beroerte. De studie toonde aan dat behandeling met ezetimibe, toegevoegd aan simvastatine, incrementeel voordeel opleverde in het verminderen van het primaire samengestelde eindpunt van cardiovasculair overlijden, MCE en niet-fatale beroerte, vergeleken met simvastatine alleen (relatieve risicoreductie van 6,4%, p=0,016). Het primaire eindpunt trad op bij 2572 van 9067 patiënten (7-jaars Kaplan-Meier rate 32,72%) in de ezetimibe/simvastatine-groep en 2742 van 9077 patiënten (7-jaars KM rate 34,67%) in de simvastatine alleen-groep. (Zie figuur 1 en tabel 1.) Dit incrementele voordeel zal naar verwachting vergelijkbaar zijn met gelijktijdige toediening van andere statines waarvan is aangetoond dat ze effectief zijn in het verminderen van het risico op cardiovasculaire voorvallen. De totale mortaliteit was onveranderd in deze hoogrisicogroep (zie tabel 1).

Er was een algemeen voordeel voor alle beroerten; er was echter een kleine niet-significante toename van hemorragische beroerten in de ezetimibe-simvastatine groep vergeleken met simvastatine alleen (zie tabel 1).

Het behandeleffect van ezetimibe/simvastatine was over het algemeen consistent met de algemene resultaten in veel subgroepen, waaronder geslacht, leeftijd, ras, medische voorgeschiedenis van diabetes mellitus, lipideniveaus op baseline, eerdere statinetherapie, eerdere beroerte, en hypertensie.

Figuur 1: Effect van Ezetimibe/Simvastatine op het primaire samengestelde eindpunt van cardiovasculaire dood, ernstig coronair accident, of niet-fatale beroerte

Tabel 1

Grootste cardiovasculaire voorvallen per behandelingsgroep bij alle gerandomiseerde patiënten in IMPROVE-IT

a 6% werd geüptitreerd naar ezetimibe/simvastatine 10/80 mg.

b 27% werd geüpgraded naar simvastatine 80 mg.

c Kaplan-Meier schatting na 7 jaar.

d inclusief ischemische beroerte of beroerte van onbepaald type.

Homozygote Familiaire Hypercholesterolaemie (HoFH)

In een dubbelblind, gerandomiseerd, 12 weken durend onderzoek werden 50 patiënten opgenomen met een klinische en/of genotypische diagnose van HoFH, die atorvastatine of simvastatine (40 mg) kregen met of zonder gelijktijdige LDL-aferese. Ezetimibe gelijktijdig toegediend met atorvastatine (40 of 80 mg) of simvastatine (40 of 80 mg), verminderde de LDL-C significant met 15% vergeleken met het verhogen van de dosis simvastatine of atorvastatine monotherapie van 40 tot 80 mg.

Prevention of Major Vascular Events in Chronic Kidney Disease (CKD)

The Study of Heart and Renal Protection (SHARP) was een multinationaal, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind onderzoek dat werd uitgevoerd bij 9438 patiënten met chronische nierziekte, van wie een derde bij aanvang aan de dialyse was. In totaal werden 4650 patiënten toegewezen aan een vaste dosis combinatie van ezetimibe 10 mg met simvastatine 20 mg en 4620 aan placebo, en gevolgd voor een mediaan van 4,9 jaar. De patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 62 jaar en 63% waren mannen, 72% Kaukasisch, 23% diabetisch en, voor degenen die geen dialyse gebruikten, was de gemiddelde geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 26,5 ml/min/1,73 m2. Er waren geen lipidencriteria. De gemiddelde LDL-C bij aanvang was 108 mg/dL. Na één jaar, inclusief patiënten die niet langer studiemedicatie gebruikten, was de LDL-C verminderd met 26% ten opzichte van placebo door simvastatine 20 mg alleen en 38% door ezetimibe 10 mg gecombineerd met simvastatine 20 mg.

De SHARP-protocolgespecificeerde primaire vergelijking was een intention-to-treat analyse van “major vascular events” (MVE; gedefinieerd als niet-fataal MI of hartdood, beroerte, of een revascularisatieprocedure) in alleen die patiënten die aanvankelijk waren gerandomiseerd naar de ezetimibe in combinatie met simvastatine (n=4193) of placebo (n=4191) groepen. Secundaire analyses omvatten dezelfde samenstelling geanalyseerd voor het volledige cohort gerandomiseerd (op studiebasis of op jaar 1) naar ezetimibe gecombineerd met simvastatine (n=4650) of placebo (n=4620), evenals de componenten van deze samenstelling.

Uit de primaire eindpuntanalyse bleek dat ezetimibe gecombineerd met simvastatine het risico van majeure vasculaire voorvallen significant verminderde (749 patiënten met voorvallen in de placebogroep versus 639 in de ezetimibe gecombineerd met simvastatine-groep) met een relatieve risicoreductie van 16 % (p=0,001).

Niettemin liet deze onderzoeksopzet geen afzonderlijke bijdrage van de monocomponent ezetimibe aan de werkzaamheid toe om het risico van belangrijke vasculaire voorvallen bij patiënten met CKD significant te verminderen.

De afzonderlijke componenten van MVE bij alle gerandomiseerde patiënten zijn weergegeven in tabel 2. Ezetimibe gecombineerd met simvastatine verminderde het risico op beroerte en enige revascularisatie significant, met niet-significante numerieke verschillen in het voordeel van ezetimibe gecombineerd met simvastatine voor niet-fataal MI en hartdood.

Tabel 2

Grootste vasculaire voorvallen per behandelingsgroep bij alle gerandomiseerde patiënten in SHARPa

aIntention-to-treat analyse van alle SHARP-patiënten die zijn gerandomiseerd naar ezetimibe in combinatie met simvstatine of placebo, hetzij op de uitgangswaarde of op jaar 1

bMAE; gedefinieerd als de samenstelling van niet-fataal myocardinfarct, coronaire dood, niet-hemorragische beroerte, of enige revascularisatie

De absolute reductie in LDL-cholesterol bereikt met ezetimibe gecombineerd met simvastatine was lager bij patiënten met een lagere LDL-C op baseline (<2.5 mmol/l) en patiënten met dialyse op baseline dan de andere patiënten, en de overeenkomstige risicoverminderingen in deze twee groepen waren verzwakt.

Aortastenose

De Simvastatine and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) studie was een multi-center, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een mediane duur van 4..4 jaar uitgevoerd bij 1873 patiënten met asymptomatische aortastenose (AS), gedocumenteerd door Doppler-gemeten aortaspiekstroomsnelheid binnen het bereik van 2,5 tot 4,0 m/s. Alleen patiënten die geacht werden geen statinebehandeling nodig te hebben om het risico op atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen te verminderen, werden opgenomen in de groep. Patiënten werden gerandomiseerd 1:1 naar placebo of gelijktijdig toegediende ezetimibe 10 mg en simvastatine 40 mg per dag.

Het primaire eindpunt was de samenstelling van ernstige cardiovasculaire voorvallen (MCE) bestaande uit cardiovasculair overlijden, chirurgie voor aortaklepvervanging (AVR), congestief hartfalen (CHF) als gevolg van progressie van AS, niet-fataal myocardinfarct, coronaire bypass grafting (CABG), percutane coronaire interventie (PCI), ziekenhuisopname voor instabiele angina pectoris, en niet-hemorragische beroerte. De belangrijkste secundaire eindpunten waren samenstellingen van subsets van de primaire eindpunt-gebeurteniscategorieën.

Vergeleken met placebo verminderde ezetimibe/simvastatine 10/40 mg het risico op MCE niet significant. Het primaire resultaat trad op bij 333 patiënten (35,3%) in de ezetimibe/simvastatine-groep en bij 355 patiënten (38,2%) in de placebogroep (hazard ratio in de ezetimibe/simvastatine-groep, 0,96; 95%-betrouwbaarheidsinterval, 0,83 tot 1,12; p = 0,59). Aortaklepvervanging werd uitgevoerd bij 267 patiënten (28,3%) in de ezetimibe / simvastatine-groep en bij 278 patiënten (29,9%) in de placebogroep (hazard ratio, 1,00; 95% CI, 0,84 tot 1,18; p = 0,97). Minder patiënten hadden ischemische cardiovasculaire voorvallen in de ezetimibe / simvastatine groep (n=148) dan in de placebogroep (n=187) (hazard ratio, 0,78; 95% CI, 0,63 tot 0,97; p = 0.02), voornamelijk vanwege het kleinere aantal patiënten dat coronaire bypass grafting onderging.

Kanker kwam vaker voor in de ezetimibe / simvastatine groep (105 versus 70, p = 0,01). De klinische relevantie van deze observatie is onzeker, omdat in de grotere SHARP-studie het totale aantal patiënten met kankerincidenten (438 in de ezetimibe/simvastatine- versus 439 placebogroep) niet verschilde. Bovendien verschilde in de IMPROVE-IT-studie het totale aantal patiënten met een nieuwe maligniteit (853 in de ezetimibe/simvastatine-groep versus 863 in de simvastatine-groep) niet significant en daarom kon de bevinding van de SEAS-studie niet worden bevestigd door SHARP of IMPROVE-IT.