Door Jon-Emile S Kenny, MD
Faculty Peer Reviwed
Een 62-jarige man met een voorgeschiedenis van hypertensie, diastolische disfunctie en chronische nierziekte wordt opgenomen 4 dagen na het begin van een poliklinische behandeling van een in de gemeenschap opgelopen longontsteking met cefpodoxime en azitromycine; Hij braakte met tussenpozen gedurende twee dagen, maar verklaarde trots dat hij al zijn huismedicijnen binnenhield, inclusief hydrochloorthiazide. De ochtend na zijn opname werd bij hem een serum creatinine van 3.4 mg/dL geconstateerd (van een uitgangswaarde van 1.7 mg/dL). Zijn longen waren vrij bij auscultatie, en hij had geen jugulaire veneuze distensie. Zijn urineonderzoek toonde sporen van WBC afzetting. Mijn leidinggevende zegt me dat ik wat urine moet verzamelen en moet uitzoeken of dit een pre-renaal of een renaal probleem is…doe een FENa…als dat minder dan 1% is, begin dan met reanimatie met vloeistof.’ Ik knik met mijn hoofd en stuur de assistent zonder vragen om de urine van de patiënt.
Na de rondes wacht ik achter de computer op de resultaten en denk na over deze ‘fractionele uitscheiding van natrium.’
Wat is een normale FENa? In gewone taal is de FENa, of fractionele uitscheiding van natrium, de hoeveelheid natrium die in de urine wordt uitgescheiden van al het natrium dat bij de glomerulus wordt gefilterd. Het lijkt erop dat de nieren uitzonderlijk natriumgierig zijn, aangezien ons in de medische opleiding is verteld dat een FENa van meer dan 2% gelijk staat aan een enorme tubulaire dood en disfunctie. Maar zelfs bij zo’n nierapocalyps wordt 98% van het natrium nog steeds geherabsorbeerd – wat tamelijk fenomenaal is. Ik vraag me af wat mijn FENa is en om daar achter te komen, doe ik wat snelle rekensommetjes.
Als mijn GFR normaal is (125 cc/min of 180 L/d) en mijn serumnatrium is 140 meq/L, dan filter ik 25.200 mEq natrium per dag door mijn nieren (140 mEq/L x 180 L/dag). Ik ben in natriumbalans, want ik heb geen natriumtekort en ook geen overbelasting (hoop ik); het typische Amerikaanse dieet van 150 mEq (3,5 gram) natrium per dag dat ik binnenkrijg, wordt dus uitgescheiden. Vandaar dat mijn ‘FENa in rust’ 150 mEq / 25.200 mEq of 0,6% is! Ben ik pre-renaal, vraag ik me af? Heb ik een bolus zoutoplossing nodig? Ik heb in de literatuur gekeken.
Hoe zijn de FENa cut-offs afgeleid? In twee klassieke studies was de FENa verhoogd tot respectievelijk 3,5% en 7% bij patiënten met acuut, oligurisch nierletsel secundair aan acute tubulaire necrose. Daarentegen werd in deze studies een fractionele natriumuitscheiding van 0,4% gevonden bij patiënten met acute, oligurische nierschade als gevolg van volumedepletie. Opmerkelijk is dat de patiënten in deze studies een relatief normale creatinine uitgangswaarde hadden (< 1,4 mg/dl als inclusiecriterium) en dat oligurie werd gedefinieerd als < 400 ml urine per dag in de pre-renale azotemie groep. Omdat de FENa afhankelijk is van de functionerende nefronmassa, en de patiënten in deze studies die werden gebruikt om de FENa te definiëren een verminderde glomerulaire filtratie hadden (d.w.z. oligurie), wordt een relatief hoge FENa-drempel (1%, vergeleken met een “normale” FENa) gebruikt om pre-renale azotemie te definiëren. Ik vond het interessant dat deze parameters alleen hielpen om pre-renale nierschade te onderscheiden van acute tubulaire necrose, en niet van andere nierinsulten zoals acute interstitiële nefritis. Verder hadden de patiënten in de studie geen chronische nierziekte (een basislijn creatinine van > 1,6 mg/dL was een exclusiecriterium), zoals mijn patiënt, en de urine-elektrolyten en serumelektrolyten werden tegelijkertijd verzameld, in tegenstelling tot de collecties van mijn patiënt.
De urine-elektrolyten komen terug in de computer en ik gebruik het serumelektrolytenpanel dat eerder in de ochtend bij de patiënt is afgenomen om de berekeningen te maken. De FENa van mijn patient is 1.9%. Ik denk dat ik de vloeistoffen moet inhouden, of kan hij nog steeds te weinig volume hebben?
Hebben patiënten met chronische nierinsufficiëntie een hogere FENa? Ik besluit dezelfde redenering te gebruiken die ik bij mijn patiënt heb toegepast. Ik trend zijn serum elektrolyten panel voor de laatste zes maanden en zie dat zijn basislijn creatinine 1.7 mg/dL is. Ik voeg dit toe aan de MDRD berekening en vind dat zijn creatinineklaring kan worden geschat op 32 cc/min/1,73m2 of 46,1 L/dag. Ik ga ervan uit dat hij een typisch Amerikaans dieet van 150 mEq natrium per dag eet en dat hij in natriumbalans is; zijn ‘rust’-FENa is dus 150 mEq / (46,1 L/dag x 140 mEq) of 2,3%
Zijn er andere patiëntenpopulaties met hogere FENa-quotiënten? Ik lees verder en ontdek dat er naast chronische nierinsufficiëntie nog andere klinische scenario’s zijn waarbij een relatief hoge FENa kan worden gezien bij volumedepletie – braken en diureticumtherapie – die mijn patiënt beide heeft!
Wanneer volumevermindering het gevolg is van maagzuurverlies van waterstofchloride (HCl), ontstaat er een metabole alkalose. De nieren compenseren dit door natriumbicarbonaat uit te scheiden; als gevolg hiervan wordt de distale afgifte van natrium verhoogd en zal het FENa-quotiënt ook toenemen. Eén mechanisme waarmee de nieren de bicarbonaatuitscheiding verhogen is via de chloride-bicarbonaatwisselaar in de distale verzamelleiding. In klinische scenario’s waar het verlies van chloride opvallend is (bijv. verlies van maaginhoud), kan een lage fractionele uitscheiding van chloride een nauwkeuriger diagnostisch hulpmiddel zijn, omdat distaal meer chloride wordt gereabsorbeerd in ruil voor bicarbonaat.
Remming van de Na-K-2Cl- transporteur in de dikke opgaande ledemaat van de lus van Henle door lusdiuretica of van de distale natriumtransporteur door thiazidediuretica zal de distale natriumafgifte verhogen en het FENa-quotiënt doen stijgen.
Is er een andere test die kan worden gebruikt in de setting van diuretica? In 2002 probeerden Carvounis en collega’s problemen met distale natriumafgifte en diuretica te omzeilen door de fractionele uitscheiding van ureum (FeUrea) te gebruiken als een middel om pre-renale azotemie te onderscheiden van acute tubulaire necrose. Zij ontdekten dat patiënten met pre-renale etiologie die diuretica gebruikten een hoge FENa hadden, maar een laag FeUrea (minder dan 35%); daarentegen hadden degenen met ATN een gemiddeld FeUrea van 55 tot 63%. Deze resultaten zijn echter niet consistent. Pepin et al. vonden daarentegen dat FeUrea een vrij slecht instrument is voor de detectie van pre-renale azotemie in vergelijking met de FENa bij patiënten die diuretica kregen toegediend (met een sensitiviteit en specificiteit van 79% en 33% bij patiënten die diuretica kregen toegediend) . Biologische redenen voor het verschil in deze studies kunnen liggen in veranderingen in de ureumreabsorptie met de leeftijd, en in de reactie op cytokinen . De patiënten in het Pepin-onderzoek waren aanzienlijk ouder en hadden vaker sepsis gehad. Helaas is dit de typische patiëntenpopulatie die in het ziekenhuis wordt aangetroffen. Belangrijk is dat beide studies vergelijkbare uitsluitingscriteria hadden, waaronder: niertransplantatie, kwaadaardige hypertensie, contrastonderzoek minder dan 48 uur voor het begin van AKI, rhabdomyolysis, obstructieve uropathie, bijnierinsufficiëntie en acute glomerulonefritis. Geen van beide studies gaf informatie over het tijdstip van urine-inzameling in relatie tot de toediening van diuretica. Dit kan van belang zijn omdat diuretica een variabele natriuretische farmacokinetiek hebben, en dit fenomeen leeftijdsafhankelijk kan zijn.
Hoe zit het met het tijdsverloop? Het is belangrijk dat artsen zich realiseren dat een fractionele excretie slechts een momentopname is van de nierfunctie. De pathofysiologie van pre-renale azotemie en acute tubulaire necrose ligt vaak in een spectrum. Bij vroege obstructieve uropathie, acute intersitiële nefritis en glomerulonefritis zijn lage FENa-quotiënten gevonden en dit kan te wijten zijn aan de vroege tubulfunctie en natrium-aviditeit.
Kan een patiënt een lage FENa hebben en niet in een volume-verarmde toestand verkeren? Gezien de bovengenoemde kanttekeningen bij FENa, vroeg ik me af wat het omgekeerde is van mijn patiënt. Dat wil zeggen, kan iemand euvolemisch of zelfs hypervolemisch zijn en een lage FENa hebben? Bij ziekten als cirrose en congestief hartfalen worden neuro-humorale reacties geactiveerd. Belangrijk is dat het renine-angiotensinesysteem ongepast actief is, wat leidt tot natrium aviditeit in het hele nefron, vooral in de proximale tubulus onder invloed van angiotensine 2. Dit zal de FENa verlagen, zelfs als de patiënt aminoglycoside-geïnduceerde of andere oorzaken van ATN heeft. Interessant is dat acute nierschade door rhabdomyolysis of contrastnefropathie gewoonlijk ook een lage FENa veroorzaakt. Dit kan worden verklaard door het vermogen van myoglobine om stikstofmonoxide op te vangen, wat kan leiden tot ernstige niervasoconstrictie.
Hoe moet ik dit samenvatten? Alles bij elkaar genomen moet de arts inzien dat een FENa van 1% alleen kan worden gebruikt als cutoff om zoutarme nieren vast te stellen bij patiënten met een behouden GFR bij de uitgangswaarde. Zoals hierboven vermeld, zullen patiënten met chronische nierziekte een progressief hogere FENa hebben als functie van de afnemende nefronmassa. Zodra de arts een FENa-afkapwaarde heeft bepaald, moet hij zich realiseren dat een lage waarde alleen kan worden geïnterpreteerd als “natriumzure” nieren. Dit impliceert dat de renine-angiotensine-alosteron-as intact is en inwerkt op responsieve tubululaire cellen. Dit zal zich in vele klinische toestanden voordoen naast volumedepletie (b.v. cirrose, CHF, vroeg nefritisch syndroom, vroege cast nefropathie en vroege obstructieve nefropathie). Een relatief hoge FENa daarentegen impliceert een verhoogde distale natriumafgifte, die kan optreden wanneer de bovengenoemde hormonale as is uitgeschakeld, de tubulaire cellen beschadigd zijn (bv. ATN), of in het geval van natriurese (bv. diuretica, ketonurie, bicarbonaturie). De klinische situaties waarin pre-renale toestanden een hoge FENa hebben en ATN gepaard gaat met een lage FENa zijn talrijk en de sensitiviteit en specificiteit van de test zijn in deze settings niet goed vastgesteld.
Ik keerde terug naar het bed van mijn patiënt en voerde een grondige anamnese en lichamelijk onderzoek uit. Ik mat zijn vitale functies in rugligging, en stond hem toen op. Na een minuut mat ik zijn vitale functies opnieuw. Zijn hartslag steeg van 63 naar 99; zijn systolische bloeddruk daalde met 20 mmHg. Hij had droge oksels en zijn slijmvliezen waren uitgedroogd. Zijn longonderzoek was duidelijk. Hij keek met ingevallen ogen naar me op en zei: “Doc…ik heb dorst.” Ik liep naar de hal naar de verpleegpost en vroeg de verpleegster hem 500 cc normale zoutoplossing te geven. Er is geen vervanging voor goede klinische vaardigheden, dacht ik.
Dr. Kenny, Interne geneeskunde aan NYU Langone Medical Center
Peer reviewed door David Goldfarb, MD, Nephrology, section editor, Clinical Correlations
Image courtesy of Wikimedia Commons
(1) Miller et al. Urinary diagnostic indices in acute renal failure: a prospective study. Ann Intern Med 1978; 89; 47-50 http://www.unboundmedicine.com/5minute/ub/citation/666184/Urinary_diagnostic_indices_in_acute_renal_failure:_a_prospective_study_
(2) Espinal and Gregory. Differentiële diagnose van acuut nierfalen. Clin Nephrol 1980; 13; 73-77. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7363517
(3) Nguyen et al. Misapplications of Commonly Used Kidney Equations: Nierfysiologie in de praktijk. Clin J Soc Nephrol 2009; 4; 528-534 http://cjasn.asnjournals.org/content/4/3/528.full
(4) Steiner. Interpreting the Fractional Excretion of Sodium. Am J Med 1984; 77; 699. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6486145
(5) Harrington & Cohen. Measurement of urinary electrolytes – indications and limitations. NEJM 1975; 293; 1241-1243.
(6) Luke et al. New Roles for Chloride in Renal Physiology and Pathophysiology. Trans Am Clin Climatol Assoc. 1991; 102; 84-95. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Luke%20et%20al.%20New%20Roles%20for%20Chloride%20in%20Renal%20Physiology%20and%20Pathophysiology
(7) Ziyadeh & Badr. Fractional Excretion of Chloride in Prerenal Azotemia. Arch Int Med. 1985; 145; 1929.
(8) Carvounis et al. Significance of the fractional excretion of urea in the differential diagnosis of acute renal failure. Kidney Int 2002; 62: 2223-2229. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Carvounis%20et%20al.%20Significance%20of%20the%20fractional%20excretion%20of%20urea%20in%20the%20differential%20diagnosis%20of%20acute%20renal%20failure
(9) Pépin et al. Diagnostic performance of fractional excretion of urea and fractional excretion of sodium in the evaluations of patients with acute kidney injury with or without diuretic treatment. Am J Kidney Dis 2007; 50:566.
(10) Schönermarck et al. Diagnostic performance of fractional excretion of urea and sodium in acute kidney injury. Am J Kidney Dis 2008; 51:870 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18436107
(11) Musso et al. Fractionele uitscheiding van K, Na en Cl na furosemide infusie bij gezonde, jonge en zeer oude mensen. Int Urol Nephrol 2009. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Musso%20et%20al.%20Fractional%20excretion%20of%20K%2C%20Na%20and%20Cl%20following%20furosemide%20infusion%20in%20healthy%2C%20young%20and%20very%20old%20people
(12) Bosch et al. Rhabdomyolyse en acute nierschade. NEJM 2009; 361(1):62-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19571284
(13) McGee et al. Is deze patiënt hypovolemisch? 1999 JAMA. 281; 11; 1022. http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=189113
Delen: Twitter | Facebook | E-mail