Heading

Ondanks verschillende inconsistenties en methodologische biases (1), blijft de dopamine hypothese (DH) een populair onderwerp in het schizofrenie onderzoek. In zijn huidige versie III beweert de DH dat omgevingsstress en drugsmisbruik, in interactie met een genetische vatbaarheid, leiden tot dopaminedysregulatie, en dat verhoging van de striatale presynaptische dopamineconcentratie psychose (of vatbaarheid voor psychose) veroorzaakt via een proces van afwijkende opmerkzaamheid voor externe stimuli (2). Onlangs onderzochten Jauhar e.a. (3) de vermeende rol van de striatale dopaminesynthesecapaciteit bij patiënten met bipolaire stoornissen met een huidige of vroegere psychotische episode, vergeleken met patiënten met schizofrenie in de eerste episode en gezonde controles. Hoewel deze studie en gelijkaardige andere (voor een overzicht, zie 2) een verband aantonen tussen het dopaminerge systeem en psychose, kunnen deze bevindingen geen overtuigend bewijs leveren ter ondersteuning van de DH omwille van verschillende methodologische beperkingen. In wat volgt zullen we deze beperkingen schetsen door Jauhar et al. (3) als benchmark studie te gebruiken. Dezelfde problemen gelden echter ook voor ander origineel onderzoek naar de DH (bijv. 4, 5).

Impact of Preceding Antipsychotic Medication

Jauhar et al. (3) includeerden mensen die antipsychotica gebruikten op een bepaald moment voorafgaand aan de scan, en sommigen die ze gebruikten op het moment van de scan. Slechts iets meer dan de helft van de patiënten met psychotische stoornissen waren antipsychotica naïef (10 van 22 in de bipolaire groep en 11 van 16 in de schizofrenie groep), en de resultaten voor deze groep worden niet apart gepresenteerd. In een andere invloedrijke studie over de DH, uitgevoerd door Howes e.a. (4), waren slechts 3 van de 7 patiënten (43%) met schizofrenie naïef met antipsychotica vóór de beeldvorming, en in een studie van McGowan e.a. (5), waren alle 16 patiënten met schizofrenie in de studie acuut behandeld met antipsychotica. Dit is problematisch, omdat antipsychotica een diepgaande invloed hebben op de dopaminerge banen. Dat wil zeggen, antipsychotica kunnen progressieve hersenveranderingen veroorzaken (6), en neurobiologische veranderingen zijn aangetoond bij dieren (7) en gezonde vrijwilligers (8). Het is waarschijnlijk dat er “carry-over” effecten zijn, zodat van patiënten die als “drug-vrij” worden beschreven, maar die eerder zijn blootgesteld aan drugs, niet kan worden aangenomen dat hun dopaminerge functioneren onveranderd is (1). Ter ondersteuning van dit idee is consequent aangetoond dat het gebruik van psychotrope drugs in het algemeen (9) en antipsychotische drugs in het bijzonder (10) het neurobiologisch functioneren blijvend kan veranderen. Daarom kunnen de effecten van huidige of eerdere antipsychotische behandeling, en andere psychotrope middelen, niet gemakkelijk worden genegeerd. Neurobiologische kenmerken die worden toegeschreven aan psychose kunnen door drugs zijn veroorzaakt. Een longitudinale studie van Howes e.a. (11) naar de striatale dopaminesynthesecapaciteit bij personen met een risico op psychose is een van de weinige waaraan alleen antipsychotica-naïeve deelnemers deelnamen en die een prospectief verband aantoonde tussen de dopaminefunctie en het later optreden van schizofrenie. Maar, zoals we hieronder in detail zullen beschrijven, zijn er zelfs in onderzoek met antipsychotica-naïeve deelnemers verschillende andere beperkingen die de geldigheid van de gerapporteerde bevindingen in twijfel trekken.

Confounding door omgevingsstress en middelenmisbruik

Psychotische stoornissen worden in belangrijke mate beïnvloed door tegenslagen in de omgeving, d.w.z. zowel acute als langdurige stress, die op zijn beurt invloed kan hebben op de neurobiologie (12). Er zijn bijvoorbeeld aanwijzingen dat slechte ouderlijke zorg op jonge leeftijd en acute psychologische stress de mesolimbische dopamine-afgifte bij gezonde vrijwilligers veranderen (13). Middelenmisbruik is een andere verwarrende factor, omdat het vaak voorkomt bij psychotische patiënten, samenhangt met tegenspoed in de omgeving, en interfereert met het dopaminerge systeem (14). Een trauma in de kindertijd kan bijvoorbeeld de ventraal striatale dopamine reacties op amfetaminegebruik verhogen (15). De oplettende lezer zal opmerken dat wij hetzelfde werk aanhalen als bewijs tegen de DH dat Howes en Kapur (2) aanhalen als ondersteunend voor de DH. Dit is zo omdat volgens de DH versie III, omgevingsstress en drugsmisbruik de striatale dopamineconcentratie verhogen, wat verondersteld wordt psychose te veroorzaken. Ook wij erkennen dat drugsmisbruik en stress onder andere invloed hebben op dopaminerge routes, maar in tegenstelling tot Howes en Kapur (2) zijn wij het er niet mee eens dat striatale dopamine niveaus psychose (of vatbaarheid voor psychose) veroorzaken. Howes en Kapur (2) gaan ervan uit dat dopamine disfunctie deel uitmaakt van het causale pad dat leidt tot psychose, maar het is evengoed mogelijk dat de relatie tussen middelenmisbruik/stress en dopamine en tussen middelenmisbruik/stress en psychose onafhankelijke processen zijn, waarbij de eerstgenoemde relatie de analyse van een associatie tussen dopamine functie en psychose verstoort. Amfetaminen hebben bijvoorbeeld niet alleen invloed op dopamine, maar op catecholamine in het algemeen en ook op serotonerge routes (16), en de neurobiologie van stress omvat veel meer mechanismen dan alleen dopaminerge neurotransmissie (17). Neuro-inflammatie en endocannabinoïde signalering kunnen belangrijke substraten zijn van het verband tussen sociale stress en psychose (18). Als we geen rekening houden met de verschillende neurobiologische effecten van middelenmisbruik en omgevingsstress, kunnen we dus niet weten of de striatale dopamineconcentratie direct en causaal betrokken is bij psychose of slechts een onecht correlaat is.

Power Failure and Sampling Error

Het aantal deelnemers met psychotische stoornissen en gezonde controles in onderzoek naar de DH is erg klein. De steekproeven van Jauhar e.a. (3), die tot de grootste tot nu toe behoren, bestonden uit 22 patiënten met een bipolaire stoornis, 16 patiënten met schizofrenie, en 22 gezonde controles. Ter vergelijking: Howes e.a. (4) includeerden 24 patiënten met prodromale symptomen, 7 patiënten met schizofrenie, en 12 gezonde controles, McGowan e.a. (5) namen 16 patiënten met schizofrenie en 12 gezonde controles op, en Howes e.a. (11) includeerden 29 gezonde controles, 9 risicopatiënten die een psychose ontwikkelden, en 15 risicopatiënten die geen psychose ontwikkelden. Deze zeer kleine groepsgroottes zijn een ernstig probleem, omdat power failure niet alleen vals-negatieve resultaten oplevert, maar, nog belangrijker, ook opgeblazen effectgroottes en vals-positieve associaties (19). Stel bijvoorbeeld dat u het gemiddelde verschil in IQ-scores tussen mannen en vrouwen in een bepaalde populatie wilt bepalen. Als alle andere factoren gelijk zijn, worden in studie 1 10 mannen en 10 vrouwen onderzocht, terwijl in studie 2 telkens 100 mannen en 10 vrouwen worden bemonsterd. Zelfs zonder bewijs zou het duidelijk moeten zijn dat, als gevolg van steekproeffouten, het geschatte sekseverschil in de kleinere studie 1, vergeleken met studie 2, minder nauwkeurig is en meer kans heeft op een over- of onderschatting van het echte verschil, als dat er al is (zie voor meer details (19)). Omdat het onderschatte en statistisch niet significante groepsverschil waarschijnlijk niet zal worden gepubliceerd, is het het overschatte en statistisch significante effect dat in de wetenschappelijke literatuur terechtkomt. Deze vorm van selectieve rapportage verklaart ook waarom er te veel underpowered studies met statistisch significante resultaten in de psychiatrische literatuur over hersenvolumeafwijkingen voorkomen (20). Deze biases worden zelden of nooit gewaardeerd in neurobiologisch onderzoek, maar ondermijnen de validiteit van neuroimaging studies over de DH ernstig.

Ontoereikende vergelijkers

Er is een potentiële bias verbonden aan het vergelijken van extreme groepen zoals gezonde controles met opgenomen patiënten met schizofrenie (21, 22). Gezonde controles zijn nauwelijks te vergelijken met mensen die met een acute psychose in het ziekenhuis zijn opgenomen. Er zullen waarschijnlijk verschillen zijn met betrekking tot tegenspoed in de kindertijd, sociaaleconomische status, levensstijl (d.w.z. dieet, lichaamsbeweging, middelenmisbruik) en algemene lichamelijke gezondheid, maar onderzoek naar de DH vergelijkt meestal alleen controles met opgenomen patiënten op basis van geslacht, leeftijd en etniciteit. Een striktere vergelijking zou zijn om patiënten met schizofrenie te vergelijken met patiënten die even distressed maar niet-psychotisch zijn, zoals bijvoorbeeld acuut opgenomen patiënten met een paniekstoornis of cluster C-persoonlijkheidsstoornissen. In tegenstelling tot gezonde controles zijn patiënten met acuut verontrustende niet-psychotische psychische stoornissen waarschijnlijk meer vergelijkbaar in termen van persoonlijke geschiedenis van tegenspoed, psychosociale beperkingen, en huidige niveaus van acute opwinding en stress.

Verwijzend bewijs

Er zijn twee lijnen van bewijs die de DH in twijfel trekken. Ten eerste, volgens een uitgebreide meta-analyse van gerandomiseerde trials, voorkomt antipsychotische medicatie niet de ontwikkeling van schizofrenie bij personen met een zeer hoog risico op psychose (23). Als een verhoogde striatale dopamineconcentratie een noodzakelijke oorzaak zou zijn, dan zouden antipsychotica het eerste begin van een manifeste psychose moeten voorkomen bij personen met een verhoogd risico. Ten tweede stellen Howes en Kapur (2) dat als er een psychofarmacologisch middel zou worden gevonden dat niet inwerkt op het dopaminerge systeem en dat effectief psychotische symptomen behandelt, de DH onmiddellijk zou worden afgewezen. Hoewel ons geen geneesmiddel bekend is dat de dopaminefunctie in het geheel niet beïnvloedt, is het effect van clozapine op D2-receptoren gering in vergelijking met de effecten van andere antipsychotica. Met name de D2 bindingsaffiniteit (uitgedrukt via de remmingsdissociatieconstante Ki) is ongeveer 75 maal lager dan risperidon en 100 maal lager dan haloperidol (24). Een analyse van de correlatie tussen symptoomreductie en de D2-dopamineblokkerende eigenschappen van verschillende antipsychotica toonde aan dat clozapine een uitbijter is (25). Toch wordt clozapine even effectief (26) zo niet effectiever (27) geacht dan andere antipsychotica. Het lijkt er dus op dat het werkingsmechanisme van clozapine grotendeels onafhankelijk is van zijn effecten op het dopaminesysteem, en waarschijnlijk voortkomt uit zijn wijdverspreide effecten op andere neurotransmittersystemen. Hoewel deze bevindingen de DH niet definitief ontkrachten, suggereren ze dat dopaminewerking noch een voldoende noch een noodzakelijke oorzaak van psychose is.

Conclusies

De veel uitgevoerde experimentele testen van de DH, zoals de F-dopa opname studies, zijn niet doorslaggevend vanwege verschillende beperkingen. Grotere steekproeven met antipsychotica naïeve deelnemers, adequate controle van mogelijke confounders en strikte vergelijkers zijn nodig om een overtuigende test van de DH te leveren. Indien mogelijk moeten onderzoekers de striatale dopamine concentratie meten voor en na het begin van de psychose en statistisch controleren voor belangrijke covariaten zoals iemands activiteit, dieet, en middelengebruik, die naast dopamine ook invloed hebben op verschillende neurobiologische systemen. Toekomstig onderzoek moet ook nagaan hoe stress, met zijn complexe en multifactoriële hersenmechanismen, een verklaring kan zijn voor zowel de striatale dopamineconcentratie als de ervaring van psychotische symptomen. Ten slotte gelden de beperkingen die in dit advies worden beschreven ook voor andere werkingsmechanismen van drugs. Het simpelweg verplaatsen van de aandacht naar een andere geïsoleerde neurotransmitter, zoals bijvoorbeeld histamine, en het analyseren van de werking daarvan zonder rekening te houden met interacties tussen neurochemicaliën, complexe neurologische signaleringsnetwerken en functionele terugkoppelingslussen, zal onze kennis van de meervoudige, onderling gerelateerde neurobiologische paden die ten grondslag liggen aan psychose niet voldoende bevorderen.

Bijdragen van auteurs

Alle vermelde auteurs hebben een substantiële, directe en intellectuele bijdrage geleverd aan het werk, en hebben het goedgekeurd voor publicatie.

Conflict of Interest Statement

JM is lid en co-voorzitter van het Critical Psychiatry Network.

De andere auteur verklaart dat het onderzoek is uitgevoerd in afwezigheid van commerciële of financiële relaties die zouden kunnen worden opgevat als een potentieel belangenconflict.