De identificatie van de associatie van een JAK2-genmutatie met chronische myeloproliferatieve neoplasmen (cMPN) die negatief zijn voor BCR-ABL(1,2) heeft belangrijke vooruitgang mogelijk gemaakt in het begrip van deze groep hematologische ziekten. Het JAK2-gen, gelegen op chromosoom 9p24, codeert voor het JAK2-eiwit dat een cytoplasmatisch tyrosinekinase is dat een belangrijke rol speelt in de signaaltransductie van diverse hematopoietische groeifactoren. De JAK2V617F mutatie resulteert in de substitutie van het aminozuur valine voor fenylalanine in het pseudokinase domein (JH2) wat constitutieve activatie van het kinase domein (JH1) en overgevoeligheid voor groeifactoreiwitten veroorzaakt.
Onder de BCR-ABL-negatieve cMPN-gevallen komt de JAK2617F-mutatie voor met een frequentie van 96% bij polycythemia vera (PV), en 50% bij essentiële trombocythemie (ET) en chronische idiopathische myelofibrose (MF) patiënten(2). De associatie van deze mutatie met BCR-ABL-negatieve CMPN heeft bijgedragen tot de verbetering van de diagnose, de classificatie en de behandeling van de patiënten, in het bijzonder met betrekking tot PV. Tefferi en Pardanani(3) stelden voor om een onderzoek naar de JAK2V617F mutatie in het perifere bloed te integreren in de initiële beoordeling van patiënten met een vermoedelijke diagnose van PV en van die met trombocytose van onbekende oorzaak, met trombotische complicaties, waaronder cerebrale of abdominale trombose, en andere klinische manifestaties van myeloproliferatieve ziekten.
Er zijn ook andere, minder frequente mutaties gevonden in het JAK2-gen bij JAK2V617F-negatieve PV-patiënten, evenals in andere myeloproliferatieve neoplasmen. Verschillende studies maken melding van deleties, puntmutaties en duplicaties(4) die hoofdzakelijk de zeven sterk geconserveerde aminozuurresiduen (F537-F547) in het JAK2-eiwit beïnvloeden. PV-patiënten die positief zijn voor deze mutaties zijn vaak heterozygoot voor de mutatie en worden gekenmerkt door de overheersing van myelopoëse, serum erytropoëtine niveaus lager dan normaal en lagere leeftijd bij diagnose(3-5). De klinische evolutie van deze patiënten is vergelijkbaar met JAK2V617F-positieve PV patiënten(5).
De V617F mutatie van het JAK2 gen geeft aanleiding tot drie klinische manifestaties en er zijn aanwijzingen dat genetische en bijkomende epigenetische gebeurtenissen bijdragen aan de pathogenese(6). Bovendien kunnen andere genen, zoals de MPL-, TET2- en ASXL1-genen, ook gemuteerd zijn, waarbij de accumulatie van mutaties mogelijk de verschillende fenotypen verklaart die bij MPN worden waargenomen.
Het MPL-gen, gelegen op chromosoom 1p34, codeert voor de trombopoëtinereceptor (cMPL). De expressie ervan is belangrijk voor de groei en overleving van megakaryocyten. Sommige mutaties in dit gen resulteren in een toename van de functie en zijn in verband gebracht met trombocytose, splenomegalie, myelofibrose en een verhoogd risico op trombose(7). Mutaties in het transmembrane domein van cMPL werden waargenomen bij negen patiënten die negatief waren voor de JAK2V617F-mutatie (MPLW515L en MPLW515K); er werden ook mutaties waargenomen bij JAK2V617F-positieve patiënten.
Het TET2 (4q24) gen heeft vele mutaties (frameshift, missense, nonsense) die worden waargenomen bij JAK2V617F cMPN-positieve (17%) en JAK2V617F-negatieve patiënten (7%), met mutatiefrequenties van ongeveer 16% bij PV, 5% bij ET, 17% bij MF, 14% bij post-PV MF, 14% bij post-TE MF en 17% bij blast-phase MPN(8). De belangrijkste functie van het TET2-eiwit is de omzetting van 5-methyl-cytosine in 5-hydroxymethylcytosine; het beïnvloedt uiteindelijk de epigenetische regulatie van transcriptie.
Het ASXL1-gen is gemapt op chromosoom 20q11.1 en behoort tot de enhancer of trithorax en polycomb genfamilie. De functie van dit gen omvat vermoedelijk een dubbele activator/suppressor-activiteit voor transcriptie en omvat de repressie van retinoïnezuurreceptor-gemedieerde transcriptie. Mutaties in dit gen worden in verband gebracht met myelodysplastische syndromen (MDS) en chronische myelomonocytische leukemie (CML)(9). In een recente studie van 300 patiënten met een spectrum van niet-MPN myeloïde maligniteiten, werden ASXL1 genmutaties gevonden bij 62 patiënten (~21%): ~7% in MDS zonder overmaat aan blasten, 11-17% in MDS met ring sideroblasten, 31% in MDS met overmaat aan blasten, 23% in post-MDS acute myeloïde leukemie (AML), 33% in CML en 30% in primaire AML. Er werd vastgesteld dat mutaties van het ASXL1-gen voorkomen in MPN’s in zowel de chronische als de blastenfase. In een studie van 64 patiënten met ET (n = 35), MF (n = 11), PV (n = 10), blast-phase MPN (n = 5) en niet classificeerbare MPNs (n = 3), werden mutaties van dit gen in heterozygose geïdentificeerd bij vijf JAK2V617F-negatieve patiënten (~ 8%; 3 MF, 1 ET en 1 blast-phase ET)(10).
Er zijn andere rapporten in de literatuur waarin genmutaties worden geassocieerd met BCR-ABL-negatieve cMPN. De kennis over de genotype-fenotype interactie zou de moleculaire mechanismen kunnen ophelderen en kunnen bijdragen tot verbeteringen in de diagnose, in de status en in de behandeling van patiënten met ET, MF en PV.