Inleiding
Ionenkanalen zijn opmerkelijke eiwitten, aanwezig in de lipide bilaagmembraan van zowel dierlijke als plantaardige cellen en hun organellen, zoals kern, endoplasmatisch reticulum, Golgi-apparaat, mitochondriën, chloroplasten, en lysosomen.
Wanneer we het woord “ionkanaal” googelen, komen er binnen 0,45 s zo’n 80.000.000 resultaten naar boven. Wetenschappers werken al sinds het begin van de vorige eeuw aan deze verbazingwekkende transmembraaneiwitten, wat heeft geresulteerd in drie reeksen Nobelprijzen in 1963, 1991 en 2003.
Sir John Carew Eccles, Alan Lloyd Hodgkin, en Andrew Fielding Huxley ontvingen in 1963 de Nobelprijs voor Fysiologie en Geneeskunde voor hun ontdekkingen over de ionische mechanismen die betrokken zijn bij excitatie en inhibitie in de perifere en centrale delen van het zenuwcelmembraan. Evenzo bewezen Erwin Neher en Bert Sakmann in 1991 dat celmembranen afzonderlijke ionenkanalen hebben waar minuscule stroompjes doorheen kunnen lopen, die groot genoeg zijn om communicatie tussen pre- en postsynaptische neuronen tot stand te brengen door chemische of mechanische gebeurtenissen om te zetten in elektrische signalen . De Nobelprijs voor Scheikunde voor 2003 werd gedeeld door twee wetenschappers Agre en Roderick MacKinnon, die fundamentele ontdekkingen hebben gedaan over hoe water en ionen zich door celmembranen bewegen.
In dit boek hebben we negen zeer diverse en informatieve hoofdstukken, waaronder dit inleidende hoofdstuk over het belang van zowel kationen als anionen die door deze ionenkanalen gaan.
Het eerste hoofdstuk is het inleidende hoofdstuk dat een kort overzicht geeft van de andere acht hoofdstukken in dit boek, en bespreekt de diversiteit en classificatie van ionenkanalen, aard en aantal van gating voor deze ionenkanalen samen met het werpen van enig licht op Channellopathies. Het tweede hoofdstuk behandelt de spanningsgevoelige natriumkanalen in de ontdekking van geneesmiddelen. Natriumkanalen zijn de allereerste die werden ontdekt toen Hodgkin en Katz hun experimenten uitvoerden op axonen van inktvissen en aantoonden dat er geen actiepotentiaal zou zijn als er geen natriumionen aanwezig zijn in de extracellulaire vloeistof. In dit hoofdstuk worden de genetische evolutie en de subtype verdeling van deze superfamilie van spanningsgevoelige natrium (Nav) kanalen geïntroduceerd, en er wordt besproken hoe de veranderingen in de structuur hun functies veranderen. In het derde hoofdstuk wordt de modulatie van Nav door kleine en grote moleculen besproken, samen met de discussie over de belangrijkste uitdagingen voor de ontdekking van medicijnen gericht op Nav. Het vierde hoofdstuk neemt ons mee naar een opvallende reis over hoe de genetische mutaties veranderingen teweegbrengen in hun product-eiwitten en daaruit voortvloeiende aandoeningen zoals het Dravet syndroom. Het SCN1A-gen is verantwoordelijk voor deze aandoening en de artsen worden gewaarschuwd geen natriumkanaalblokkers voor te schrijven aan epilepsiepatiënten met deze mutatie, omdat het geneesmiddel hun toestand zal verergeren. Het vijfde hoofdstuk gaat over kalium kanalen: er zijn veel verschillende types van de kalium kanalen (veel meer dan natrium ionen kanalen). In dit hoofdstuk hebben de auteurs de rol besproken van twee gap junction proteins-connexins en pannexins bij het handhaven van de homeostase van kaliumionen, met het slakkenhuis als voorbeeld. Mutatie in het gap junction gen resulteert in 50% van de prelinguale, recessieve doofheid. De auteurs ontwikkelden een nieuwe methode voor de vroegtijdige opsporing van genetische mutaties voor de beschadiging van het binnenoor. Het zesde hoofdstuk behandelt de structuur en functie van L-type calcium kanalen en hoe voltage-gated calcium kanalen (VGCCs) de elektrische signalering van cellen regelen door de selectieve-diffusie van calcium ionen mogelijk te maken in reactie op de veranderingen in de cellulaire membraanpotentiaal. Onder de verschillende VGCCs, komen de lang-blijvende of L-type calcium kanalen (LTCCs) het meest tot expressie in een verscheidenheid van cellen, zoals skeletspieren, ventriculaire myocyten, gladde spieren, en dendritische cellen en vormen de grootste familie van de VGCCs. Hun brede expressiepatroon en belangrijke rol in diverse cellulaire gebeurtenissen hebben van deze kanalen de belangrijkste doelwitten gemaakt voor de ontwikkeling van geneesmiddelen. Het zevende hoofdstuk gaat over de regulatie van pijn door calcium kanalen. In dit hoofdstuk presenteren de auteurs een groot aantal klinische, biochemische, biofysische, farmacologische en genetische bewijzen die wijzen in de richting van calcium-doorlatende kanalen als de belangrijkste spelers in pijn condities. Het primaire doel van dit hoofdstuk is een overzicht te geven van de verschillende klassen calciumdoorlatende kanalen en hoe deze veranderen om de pijnsensatie te moduleren in acute en chronische toestanden. Het achtste hoofdstuk behandelt de transient receptor potential (TRP) ionenkanalen, van hun distributie tot hun assemblage. De TRP ionenkanalen superfamilie is wijd verspreid van neuronale tot niet-neuronale weefsels door te dienen als cellulaire sensoren. TRP subeenheden kunnen zowel homomere als heteromere kanalen vormen, die ofwel in dezelfde subfamilie ofwel in verschillende subfamilies aanwezig zijn en de functies van TRP kanalen diversifiëren. In het negende hoofdstuk worden de typen anionische en chloorkanalen besproken die in de mitochondria aanwezig zijn. Er zijn vele soorten chloride kanalen aanwezig in mitochondria, maar twee soorten zijn van groot belang, namelijk één die aanwezig is in de binnenste mitochondriale membraan, verantwoordelijk voor de oscillaties van het membraanpotentiaal en het chloride intracellulaire ion kanaal (CLIC) gelokaliseerd in de cardiale mitochondriale membranen. Deze anionkanalen zijn zeer belangrijk, zowel in gezonde als in zieke omstandigheden. Deze kanalen zijn belangrijk voor de regulatie van PH en ROS samen met de synchronisatie van de mitochondriale membraanpotentiaal.
In de volgende pagina’s van hoofdstuk 1 zullen we kijken naar de rol van gating in ionenkanalen voor de instandhouding van normale fysiologie en hoe een van deze veranderingen in de gating resulteert in de kanaalopathieën.
Voordat we verder gaan, willen we eerst het beeldhouwwerk erkennen dat de geboorte van een idee wordt genoemd. Het is een 1,5 m hoog beeldje van het KcsA kalium kanaal, gemaakt van draden en geblazen glas, dat het lumen van het kanaal voorstelt. Dit beeldje werd aan Julian Voss-Andreae opgedragen door Nobelprijswinnaar Roderick Mackinnon.
Er zijn drie hoofdtypen ionenkanalen, namelijk spanningsafhankelijke, extracellulaire ligandafhankelijke en intracellulaire ligandafhankelijke kanalen, naast twee groepen van diverse ionenkanalen. Deze ionenkanalen zijn verantwoordelijk voor de overdracht van signalen tussen zenuwcellen en andere soorten elektrisch actieve cellen via synapsen en spleetjuncties. Veranderingen in de elektrische potentiaal van presynaptische neuronen leiden tot het vrijkomen van neurotransmitters uit de vesikels in de synaptische spleet. Deze chemische stoffen bewegen naar de postsynaptische cellen door de diffusie en bezetten hun specifieke receptor sites op membranen en genereren de elektrische potentiaal door het openen van ionkanalen . Verwijdering van neurotransmitters uit de synaptische spleet is essentieel om elk effect op de nabijgelegen cellen te voorkomen. Celsignalering door neurotransmitters is veel flexibeler en veelzijdiger in vergelijking met de gap junctions.