WAARSCHUWINGEN
Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.
VOORZORGSMAATREGELEN
CNS Depressieve Effecten en Volgende Dagstoornissen
Intermezzo heeft, net als andere sedatief-hypnotische geneesmiddelen, depressieve effecten op het centrale zenuwstelsel (CNS). Gelijktijdige toediening met andere CZS-depressiva (bijv. benzodiazepinen, opioïden, tricyclische antidepressiva, alcohol) verhoogt het risico op CZS-depressie. Doseringsaanpassingen van Intermezzo en van andere gelijktijdige CNS depressiva kunnen noodzakelijk zijn wanneer Intermezzo wordt toegediend met dergelijke middelen vanwege de mogelijk additieve effecten. Het gebruik van Intermezzo met andere sedativa-hypnotica (inclusief andere zolpidemiddelen) voor het slapen gaan of midden in de nacht wordt afgeraden.
In een onderzoek naar autorijden vertoonden gezonde proefpersonen die Intermezzo toegediend kregen met minder dan vier uur bedtijd over, aanwijzingen voor verminderde rijvaardigheid in vergelijking met proefpersonen die placebo toegediend kregen. Het risico van een verminderde rijvaardigheid (en psychomotorische stoornissen) is verhoogd als Intermezzo wordt ingenomen met minder dan 4 uur resterende bedtijd, als een hogere dosis dan aanbevolen wordt ingenomen, als het gelijktijdig wordt toegediend met andere CNS-depressiva, of als het gelijktijdig wordt toegediend met andere geneesmiddelen die de bloedspiegels van zolpidem verhogen.
Noodzaak om te evalueren op co-morbide diagnoses
Omdat slaapstoornissen de manifestatie kunnen zijn van een lichamelijke en/of psychiatrische stoornis, dient de symptomatische behandeling van slapeloosheid alleen te worden gestart na een zorgvuldige evaluatie van de patiënt. Als de slapeloosheid na 7 tot 10 dagen behandeling niet overgaat, kan dit wijzen op de aanwezigheid van een primaire psychiatrische en/of medische aandoening die moet worden geëvalueerd. Verergering van de slapeloosheid of het ontstaan van nieuwe denk- of gedragsstoornissen kunnen het gevolg zijn van een niet herkende psychiatrische of lichamelijke stoornis. Dergelijke bevindingen zijn naar voren gekomen in de loop van de behandeling met sedatief-hypnotische geneesmiddelen, waaronder zolpidem.
Severe Anafylactische en Anafylactoïde Reacties
Bij patiënten zijn gevallen van angio-oedeem gemeld waarbij de tong, glottis of larynx betrokken waren na inname van de eerste of volgende doses van zolpidem. Sommige patiënten hebben bijkomende symptomen gehad zoals dyspneu, afsluiting van de keel, of misselijkheid en braken die wijzen op anafylaxie. Sommige patiënten hebben medische behandeling op de spoedeisende hulp nodig gehad. Als angio-oedeem de keel, het strotklepje of het strottenhoofd aantast, kan obstructie van de luchtwegen optreden en fataal zijn.Patiënten die angio-oedeem of anafylaxie ontwikkelen na behandeling met zolpidem mogen niet opnieuw worden behandeld met Intermezzo.
Aormale denk- en gedragsveranderingen
Aormale denk- en gedragsveranderingen zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met sedatieve-hypnotica, waaronder zolpidem. Sommige van deze veranderingen omvatten verminderde inhibitie (bijv. agressiviteit en extraversie die niet bij het karakter past), bizar gedrag, agitatie, en depersonalisatie. Visuele en auditieve hallucinaties zijn ook gemeld.
In gecontroleerde onderzoeken met zolpidem tartraat 10 mg, ingenomen bij het slapengaan, meldde < 1% van de volwassenen met slapeloosheid die zolpidem kregen hallucinaties. In een klinische studie meldde 7% van de pediatrische patiënten die werden behandeld met zolpidem tartraat 0,25 mg/kg, ingenomen voor het slapen gaan, hallucinaties, tegenover 0% die werden behandeld met placebo.
Complexe gedragingen zoals “slaap-rijden” (d.w.z. rijden terwijl men niet volledig wakker is na inname van een sedatief-hypnoticum, met amnesie voor de gebeurtenis) zijn gemeld bij zowel sedatief-hypnotisch-naïeve als insedatief-hypnotisch-geervaren personen. Hoewel gedragingen zoals “rijden in slaap” zijn voorgekomen met zolpidem alleen bij therapeutische doses, verhoogt de gelijktijdige toediening van zolpidem met alcohol en andere CNS-depressiva het risico op dergelijk gedrag, evenals het gebruik van zolpidem in doses die hoger zijn dan de maximaal aanbevolen dosis. Vanwege het risico voor de patiënt en de gemeenschap moet staken van Intermezzo sterk worden overwogen bij patiënten die een episode van “slaap-rijden” rapporteren.
Andere complexe gedragingen (bijv. voedsel bereiden en eten, telefoneren of seks hebben) zijn gerapporteerd bij patiënten die niet volledig wakker zijn na het nemen van een sedatief-hypnoticum. Net als bij “slaap-rijden” herinneren patiënten zich deze gebeurtenissen meestal niet. Amnesie, angst en andere neuro-psychiatrische symptomen kunnen ook optreden.
Het optreden van elk nieuw gedragsteken of symptoom van zorg vereist zorgvuldige en onmiddellijke evaluatie.
Gebruik bij patiënten met depressie
Bij voornamelijk depressieve patiënten die behandeld worden met sedatief-hypnotische middelen zijn verergering van depressie, en suïcidale gedachten en handelingen (waaronder voltooide suïcides) gemeld. Suïcidale neigingen kunnen bij dergelijke patiënten aanwezig zijn en beschermende maatregelen kunnen nodig zijn. Opzettelijke overdosering komt vaker voor bij deze groep patiënten; daarom moet aan de patiënt het laagste aantal tabletten worden voorgeschreven dat op enig moment haalbaar is.
Respiratoire depressie
Hoewel onderzoek met 10 mg zolpidem tartraat geen respiratoire depressieve effecten aantoonde bij hypnotische doses bij gezonde proefpersonen of bij patiënten met milde tot matige chronisch obstructieve longziekte (COPD),een verlaging van de Total Arousal Index, samen met een verlaging van de lage zuurstofverzadiging en een verhoging van de tijden van zuurstofdesaturatie onder 80% en 90%, werd waargenomen bij patiënten met milde tot matige slaapapneu die werden behandeld met zolpidem in vergelijking met placebo. Aangezien sedatieve-hypnotica de ademhalingsaandrijving kunnen onderdrukken, moeten voorzorgsmaatregelen worden genomen alsIntermezzo wordt voorgeschreven aan patiënten met een verminderde ademhalingsfunctie.Post-marketing meldingen van ademhalingsinsufficiëntie bij patiënten die 10 mg zolpidem tartraat kregen, van wie de meesten reeds een bestaande ademhalingsstoornis hadden, zijn gemeld. De risico’s van ademhalingsdepressie dienen te worden overwogen alvorens Intermezzo voor te schrijven aan patiënten met ademhalingsstoornissen, waaronder slaapapneu en myasthenia gravis.
Onttrekkingsverschijnselen
Er zijn onthoudingsverschijnselen en -symptomen gemeld na snelle dosisafname of abrupt staken van zolpidem.Patiënten controleren op tolerantie, misbruik en afhankelijkheid.
Informatie over patiëntenvoorlichting
Zie de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten (Medicatiewijzer).
Informeer patiënten en hun familie over de voordelen en risico’s van behandeling met Intermezzo. Informeer patiënten over de beschikbaarheid van een Medicatiegids en instrueer hen om de Medicatiegids te lezen voor aanvang van de behandeling met Intermezzo en bij elke navulling van het recept.
Lees de Intermezzo Medicatiegids door met iedere patiënt voor aanvang van de behandeling. Instrueer patiënten of verzorgers dat Intermezzo alleen volgens voorschrift mag worden ingenomen.
CNS Depressieve effecten en Next-Day Impairment
Leg patiënten uit dat Intermezzo de mogelijkheid heeft om een after-day impairment te veroorzaken, en dat dit risico toeneemt als de doseringsinstructies niet zorgvuldig worden opgevolgd. Vertel patiënten dat ze ten minste 4 uur na de dosis moeten wachten en tot ze zich volledig wakker voelen voordat ze autorijden of andere activiteiten ondernemen die volledige mentale alertheid vereisen.
Erge anafylactische en anafylactoïde reacties
Informeer patiënten dat ernstige anafylactische en anafylactoïde reacties zijn opgetreden met zolpidem. Beschrijf de tekenen/symptomen van deze reacties en adviseer patiënten onmiddellijk medische hulp in te roepen als een van deze reacties optreedt.
Slaap-rijden en ander complex gedrag
Instrueer patiënten om hun familie te informeren dat zolpidem in verband is gebracht met “slaap-rijden” en ander complex gedrag terwijl ze niet volledig wakker zijn (eten klaarmaken en eten, telefoneren of seks hebben), en vertel patiënten en hun familie om hun zorgverleners onmiddellijk te bellen als ze een van deze symptomen ontwikkelen.
Suïcide
Leg patiënten uit dat zij onmiddellijk melding moeten maken van zelfmoordgedachten.
Toedieningsinstructies
Voor gedetailleerde instructies over het gebruik van Intermezzo, vertel patiënten om de Gebruiksinstructies voor patiënten te raadplegen.
Vertel patiënten dat Intermezzo slechts eenmaal per nacht mag worden ingenomen, indien dit nodig is als zij midden in de nacht wakker worden en moeite hebben om weer in slaap te komen. Vertel patiënten dat Intermezzo alleen moet worden ingenomen als zij nog 4 uur bedtijd over hebben voor het geplande tijdstip van ontwaken.
Instrueer de patiënt de tablet onder de tong te plaatsen en deze volledig te laten uiteenvallen alvorens door te slikken. Vertel de patiënt dat Intermezzo niet in zijn geheel mag worden doorgeslikt. Vertel de patiënt dat de werking van Intermezzo kan worden vertraagd als het bij of vlak na een maaltijd wordt ingenomen.
Instrueer de patiënt om de tablet vlak voor de dosering uit de unit-dosepouch te halen. Adviseer patiënten Intermezzo NIET in te nemen als zij die dag alcohol hebben gedronken of voor het slapen gaan.
Gezondheidsdeskundigen kunnen voor informatie over dit product bellen met de medische dienst van Purdue Pharma (1-888-726-7535).
Nonklinische toxicologie
Carcinogenese, Mutagenese, Vruchtbaarheidsstoornissen
Carcinogenese
Zolpidem werd gedurende 2 jaar via de voeding toegediend aan ratten en muizen in doses van 4, 18, en 80 mg base/kg/dag. Bij muizen zijn deze doses respectievelijk ongeveer 7, 30 en 140 maal de aanbevolen dosis voor de mens (RHD) van 3,5 mg/dag (ongeveer 2,8 mg zolpidem base) op een mg/m²-basis.Bij ratten zijn deze doses respectievelijk ongeveer 15, 60 en 280 maal de RHD op een mg/m²-basis. Bij muizen werden geen aanwijzingen voor carcinogeen potentieel waargenomen. Bij ratten werden niertumoren (lipoom, liposarcoom) waargenomen bij de lage en hoge doses.
Mutagenese
Zolpidem was negatief in in vitro (bacteriële omkeremutatie, muislymfoom, en chromosomale aberratie) en in vivo (mousemicronucleus) genetische toxiciteitstests.
Aantasting van de vruchtbaarheid
Orale toediening van zolpidem (doses van 4, 20, en 100mg base/kg/dag) aan ratten voorafgaand aan en tijdens de paring, en bij vrouwtjes voortgezet tot en met postpartum dag 25, resulteerde in onregelmatige oestruscycli en verlengde precoïtale intervallen bij de hoogste geteste dosis. De dosis zonder effect voor deze bevindingen is ongeveer 70 maal de RHD op mg/m²-basis. Er was geen aantasting van de vruchtbaarheid bij enige geteste dosis.
Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen
Zwangerschap
Zwangerschapscategorie C
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies vanzolpidem bij zwangere vrouwen. Onderzoek bij kinderen naar de effecten van prenatale blootstelling aan zolpidem is niet uitgevoerd; er zijn echter gevallen van ernstige neonatale ademhalingsdepressie gemeld wanneer zolpidem aan het eind van de zwangerschap werd gebruikt, vooral wanneer het samen met andere CNS-depressiva werd ingenomen.Kinderen die geboren worden uit moeders die sedatief-hypnotische geneesmiddelen gebruiken, lopen mogelijk het risico op onthoudingsverschijnselen tijdens de postnatale periode. Neonatale slapheid is ook gemeld bij zuigelingen geboren uit moeders die sedatief-hypnotische middelen kregen tijdens de zwangerschap. Intermezzo mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.
Toediening van zolpidem aan zwangere ratten en konijnen resulteerde in nadelige effecten op de nakomelingen bij doses hoger dan de aanbevolen humane dosis (RHD) van 3,5 mg/dag (ongeveer 2,8 mg/dag zolpidem base); teratogeniciteit werd echter niet waargenomen.
Toen zolpidem werd toegediend in orale doses van 4, 20 en 100 mg basis/kg/dag aan zwangere ratten tijdens de periode van organogenese, werden dosisgerelateerde verminderingen in foetale schedelbevestiging waargenomen bij alle doses behalve de laagste dosis, die ongeveer 15 keer de RHD is op mg/m²-basis.Bij konijnen die tijdens de organogenese met zolpidem werden behandeld in orale doses van 1, 4 en 16 mg base/kg/dag, werden bij de hoogste geteste dosis een verhoogde embryofoetale sterfte en onvolledige schedelvervorming bij de foetus waargenomen. De dosis zonder effect voor embryofoetale toxiciteit bij konijnen is ongeveer 30 maal de RHD op een mg/m² basis. Toediening van zolpidem aan ratten in orale doses van 4, 20 en 100 mg/kg/dag tijdens het laatste deel van de zwangerschap en gedurende de lactatie leidde tot verminderde groei en overleving van de nakomelingen bij alle doses behalve de laagste, die ongeveer 15 maal de RHD op mg/m²-basis bedraagt.
Nursing Mothers
Zolpidem wordt uitgescheiden in humane melk. Het effect van zolpidem op de zogende zuigeling is niet bekend.
Pediatrisch gebruik
Intermezzo wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen. De veiligheid en werkzaamheid van Intermezzo zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar.
In een 8 weken durend onderzoek bij pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 tot 17 jaar) met slapeloosheid geassocieerd met ADHD, verminderde een orale oplossing van zolpidemtartraat, gedoseerd aan 0,25 mg/kg voor het slapen gaan, de slaaplatentie niet in vergelijking met placebo. Hallucinaties werden gemeld bij 7% van de pediatrische patiënten die zolpidem kregen; geen van de pediatrische patiënten die placebo kregen, meldde hallucinaties.
Geriatrisch gebruik
Intermezzo doseringsaanpassing is noodzakelijk bij geriatrische patiënten. Sederende geneesmiddelen kunnen verwardheid en oversedatie bij ouderen veroorzaken; oudere patiënten moeten in het algemeen met lage doses Intermezzo worden gestart en nauwlettend worden gevolgd.
Ervaring met klinisch onderzoek met andere zolpidemformuleringen (5 mg tot 10 mg oraal zolpidemtartraat) die voor het slapen gaan worden toegediend:
Er waren in totaal 154 patiënten in Amerikaanse gecontroleerde klinische onderzoeken en 897 patiënten in niet-Amerikaanse klinische onderzoeken die orale zolpidem kregen, ≥ 60 jaar oud. Voor een groep Amerikaanse patiënten die oraal zolpidem tartraat kregen in doses van ≤ 10 mg of placebo, waren er drie bijwerkingen met een incidentie van ten minste 3% voor zolpidem en waarbij de incidentie van zolpidem ten minste tweemaal zo hoog was als de placebo-incidentie (zie tabel 2).
Tabel 2: Bijwerkingen bij geriatrische patiënten in gepoolde onderzoeken met 5-10 mg oraal zolpidemtartraat toegediend bij het slapengaan
| Bijwerking | 5 tot 10 mg oraal Zolpidem-tartraat | Placebo |
| 3% | 0% | |
| 5% | 2% | |
| Diarree | 3% | 1% |
Vallen bij Geriatrische Patiënten
Een totaal van 30/1,959 (2%) niet-AmerikaanseAmerikaanse patiënten die andere zolpidem-formuleringen (5 mg tot 10 mg oraal zolpidem-tartraat) kregen, meldden valincidenten, waaronder 28/30 (93%) die ≥ 70 jaar oud waren. Van deze 28 patiënten kregen er 23 (82%) zolpidem-tartraat doses > 10 mg. In totaal 24/1.959 (1%) niet-Amerikaanse patiënten die zolpidem kregen rapporteerden verwardheid, waaronder 18/24 (75%) die ≥ 70 jaar oud waren. Van deze 18 patiënten, kregen 14 (78%) zolpidem tartraat doses > 10 mg.
De dosering van Intermezzo bij oudere patiënten is 1,75 mg om bijwerkingen gerelateerd aan verminderde motorische en/of cognitieve prestaties en ongewone gevoeligheid voor sedatief-hypnotische middelen te minimaliseren.
Geslachtsverschil in farmacokinetiek
Vrouwen hebben zolpidem tartrat uit het lichaam verwijderd na sublinguale toediening van een 3,5 mg dosis Intermezzo met een lagere snelheid dan mannen (2,7 ml/min/kg vs. 4,0 ml/min/kg). Cmax- en AUC-parameters van zolpidem waren ongeveer 45% hoger bij dezelfde dosis bij vrouwelijke proefpersonen in vergelijking met mannelijke proefpersonen. Gezien de hogere bloedspiegels van zolpidemtartraat bij vrouwen in vergelijking met mannen bij een gegeven dosis, is de aanbevolen dosis vanIntermezzo voor vrouwen 1,75 mg, en de aanbevolen dosis voor volwassen mannen 3,5 mg.