Diabetes type 2 is bezig te worden geherdefinieerd als een auto-immuunziekte in plaats van slechts een stofwisselingsstoornis, aldus een auteur van een nieuwe studie die deze week in Nature Medicine is gepubliceerd en waarvan de bevindingen kunnen leiden tot nieuwe diabetesbehandelingen die zich richten op het immuunsysteem in plaats van te proberen de bloedsuikerspiegel onder controle te houden.
Als onderdeel van de studie toonden de onderzoekers aan dat een antilichaam genaamd anti-CD20, dat zich richt op volwassen B-cellen in het immuunsysteem en deze elimineert, de ontwikkeling van diabetes type 2 stopte bij laboratoriummuizen die vatbaar waren om de ziekte te ontwikkelen, en hun bloedsuikerspiegel herstelde tot normaal.
Anti-CD20, in de VS verkrijgbaar onder de handelsnamen Rituxan en MabThera, is al goedgekeurd als behandeling voor sommige auto-immuunziekten en bloedkankers bij mensen, maar er is meer onderzoek nodig om te zien of het ook werkt tegen diabetes bij mensen.
De onderzoekers denken dat insulineresistentie, het kenmerk van type 2-diabetes (in tegenstelling tot type 1-diabetes, waarbij het de insulineproducerende cellen zijn die worden vernietigd), het resultaat is van B-cellen en andere immuuncellen die de lichaamseigen weefsels aanvallen.
Co-eerste auteur Daniel Winer, nu een endocriene patholoog aan het University Health Network van de Universiteit van Toronto in Ontario, Canada, begon aan de studie te werken als postdoctoraal student aan de Stanford University School of Medicine in Californië, VS. Hij vertelde de pers dat:
“We zijn bezig met het herdefiniëren van een van de meest voorkomende ziekten in Amerika als een auto-immuunziekte, in plaats van een puur metabolische ziekte.”
“Dit werk zal de manier veranderen waarop mensen denken over obesitas, en zal waarschijnlijk de geneeskunde voor de komende jaren beïnvloeden als artsen hun focus beginnen te verleggen naar immuunmodulerende behandelingen voor type-2-diabetes,” voegde hij eraan toe.
De ontdekking brengt type 2-diabetes, tot nu toe meer beschouwd als een stofwisselingsziekte, dichter bij type 1-diabetes, waarbij het immuunsysteem de insulineproducerende cellen in de alvleesklier aanvalt en vernietigt.
Diabetes type 2 treedt op wanneer de weefsels van het lichaam geleidelijk meer en meer resistent worden voor insuline, het hormoon dat glucose uit de voeding opneemt en naar de cellen transporteert om het om te zetten in energie.
We weten niet waardoor de weefsels resistent worden tegen insuline bij type 2-diabetes, maar we weten dat het samenhangt met obesitas en vaak in families voorkomt.
Co-eerste auteurs van de studie samen met Daniel Winer zijn zijn tweelingbroer Shawn Winer, van het Hospital for Sick Children aan de Universiteit van Toronto, en Stanford onderzoeksmedewerker Lei Shen. De senior auteur is Stanford pathologie professor Edgar Engleman, die ook directeur is van Stanford’s Blood Center.
Een paar jaar geleden begonnen Daniel en Shawn Winer te denken dat immuuncellen, waaronder T-cellen (vooral betrokken bij cel-gemedieerde immuunreacties) en B-cellen (vooral betrokken bij antilichaam reacties), ontstekingen kunnen veroorzaken in het vetweefsel dat interne organen omringt en beschermt.
Het voeden van muizen met een vetrijk, calorierijk dieet leidt tot dit soort ontstekingen, doordat de vetcellen sneller groeien dan de bloedtoevoer (iets soortgelijks gebeurt bij mensen met type 2-diabetes). Dus de vetcellen beginnen af te sterven en morsen hun inhoud, die door de opruimcellen van het immuunsysteem, de macrofagen, wordt opgeruimd.
Engleman zei:
“Deze immuunreactie veroorzaakt een ravage in het vetweefsel.”
Door de reactie nauwkeuriger te bestuderen, ontdekten de onderzoekers dat niet alleen de macrofagen, maar ook de T-cellen en de B-cellen erbij betrokken zijn, die geleidelijk het vermogen van de resterende vetcellen om op insuline te reageren, afremmen, waardoor vetzuren in het bloed sijpelen.
Een te hoog gehalte aan vetzuren in het bloed leidt tot leververvetting, een hoog cholesterolgehalte, een hoge bloeddruk en nog meer insulineresistentie in het lichaam.
Om hun ideeën destijds te testen (een artikel uit 2009, eveneens in Nature Medicine met Shawn Winer als eerste auteur, beschrijft dit vroege werk) voedden de onderzoekers laboratoriummuizen met een vetrijk, calorierijk dieet, zodat ze binnen een paar weken zwaarlijvig werden en hun bloedsuikerspiegel begon te stijgen. Maar toen de onderzoekers de werking van de T-cellen blokkeerden, de cellen in het immuunsysteem die reacties teweegbrengen in de cellen in het weefsel, ontwikkelden de muizen geen diabetes.
Dus begonnen zij B-cellen te onderzoeken, de cellen die werken door T-cellen te stimuleren en door antilichamen te produceren. Zij waren geïnteresseerd in B-cellen omdat de antilichamen die zij maken niet alleen het lichaam beschermen tegen infecties, maar ook ziekten kunnen veroorzaken.
Voor dit deel van hun werk hebben zij muizen genetisch gemanipuleerd zodat zij geen B-cellen hebben. Vervolgens hebben zij deze muizen op een vet- en calorierijk dieet gezet, waarna bleek dat zij geen insulineresistentie ontwikkelden. Maar toen zij dezelfde muizen injecteerden met B-cellen of antilichamen van zwaarlijvige, insulineresistente muizen, verminderde hun vermogen om glucose te metaboliseren en steeg hun nuchtere insulinespiegel.
Om te zien of een dergelijk effect ook bij mensen optreedt, bestudeerden de onderzoekers vervolgens 32 mensen met overgewicht, gematcht voor leeftijd en gewicht, en alleen verschillend in hun gevoeligheid voor insuline.
Zij ontdekten dat degenen met insulineresistentie antilichamen maakten tegen sommige van hun eigen eiwitten, terwijl degenen die niet insulineresistent waren, deze antilichamen niet hadden.
Daniel Winer zei dat dit “zeer suggestief” was dat de ontwikkeling van insulineresistentie bij mensen inhoudt dat het lichaam zich richt tegen zijn eigen eiwitten.
“Het verbindt echt het concept van insulineresistentie met auto-immuniteit,” legde hij uit.
Winer denkt dat het op een dag mogelijk zou kunnen zijn om vaccins te ontwikkelen tegen diabetes type 2, die beschermende in plaats van schadelijke immuunreacties opwekken, “als we een panel van antilichamen zouden kunnen identificeren dat zou kunnen beschermen tegen het ontwikkelen van insulineresistentie,” veronderstelde hij.
In een laatste stap van de studie testten de onderzoekers het effect van een tegenhanger in muizen van het door de FDA goedgekeurde anti-CD20-antilichaam Rituximab bij muizen die gedurende 6 weken werden gevoed met het vetrijke, calorierijke dieet. Zij toonden aan dat het anti-CD20-antilichaam zich vastklampte aan rijpe B-cellen en deze als doelwit koos voor vernietiging.
De anti-CD20 hield de aanmaak van nieuwe B-cellen echter niet tegen: na een eerste behandelingsperiode verbeterden de muizen hun vermogen om glucose te metaboliseren en ging hun nuchtere insulinespiegel omhoog, maar na verloop van tijd, zoals bij één behandeling die 40 dagen duurde, begonnen ze weer insulineresistentie te ontwikkelen doordat er nieuwe partijen B-cellen werden aangemaakt.
De onderzoekers waarschuwden voor overhaaste conclusies dat Rituximab op dezelfde manier zal werken bij mensen, vooral als hun type 2 diabetes al is vastgesteld.
Engleman zei dat hoewel hun bevindingen “sterk suggereren dat immuunmodulatie moet worden overwogen als een potentiële menselijke therapie”, totdat we deze effecten bij mensen kunnen bewijzen en therapieën met succes kunnen testen in klinische proeven, “dieet en lichaamsbeweging nog steeds de beste manieren zijn om type 2 diabetes bij mensen te voorkomen”.
Fondsen voor het onderzoek kwamen van National Institutes of Health. Daniel en Shawn Winer, de Stanford University en The Hospital for Sick Children in Toronto, hebben gezamenlijk octrooiaanvragen ingediend in verband met het gebruik van B-cellen en andere middelen zoals beschreven in de studies.
“B-cellen bevorderen insulineresistentie door modulatie van T-cellen en productie van pathogene IgG-antilichamen.”
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Matthew G Davidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin A Kenkel, Thomas F Tedder, Tracey McLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch & Edgar G Engleman.
Nature Medicine, Gepubliceerd online: 17 april 2011
DOI:10.1038/nm.2353