De huidige behandelingen voor keloïden en hypertrofische littekens omvatten intralesionale IFN; 5-FU; doxorubicine; bleomycine; verapamil; retinoïnezuur; imiquimod 5% crème; tacrolimus; tamoxifen; botulinum toxine; TGF-beta3; rhIL-10; VEGF-remmers; etanercept; mannose-6-fosfaatremmers (M6P); ui-extract; de combinatie van hydrocortison, silicium en vitamine E; PDT; intens gepulseerd licht (IPL); UVA-1; combinatie butyraat en docosahexaeenzuur ; en smalband UVB.
IFN-therapie, waaronder IFN alfa, IFN beta en IFN gamma, heeft in in vitro studies aangetoond dat het de productie van collageen type I, III en VI mRNA door keloïdale fibroblasten vermindert.
IFN alfa en IFN beta verminderen ook de productie door fibroblasten van glycosaminoglycanen (GAG’s), die de steigers vormen voor de afzetting van collageen in de lederhuid. IFN gamma verhoogt de GAG-productie.
IFN alfa, IFN beta, en IFN gamma blijken de collagenase-activiteit te verhogen. Studies hebben aangetoond dat IFN gamma een p53 apoptotisch pad moduleert door apoptose-gerelateerde genen te induceren. p53 is een eiwit dat wordt gesynthetiseerd na DNA-schade. Zodra de schade is hersteld, wordt p53 afgebroken. Aangenomen wordt dat mutaties in dit eiwit cellen predisponeren tot hyperproliferatie, mogelijk resulterend in de vorming van keloïden. Bovendien is p53 een krachtige onderdrukker van interleukine (IL)-6, een cytokine dat betrokken is bij hyperproliferatieve en fibrotische omstandigheden.
IFN geïnjecteerd in de hechtlijn van keloïd-excisieplaatsen kan profylactisch zijn voor het verminderen van recidieven. Berman en Flores meldden statistisch significant minder keloïdrecidieven in een studie van 124 keloïdlaesies na postoperatieve IFN alfa-2b injectiebehandeling (5 miljoen U, 1 miljoen U geïnjecteerd per cm litteken) op keloïd excisieplaatsen (18%) versus excisie alleen (51,1%) en TAC behandeling (58,4%).
Tredget et al toonden een significante toename aan van het percentage littekenverbetering in vergelijking met de controleperiode (P = .004) na injectie van 9 patiënten met hypertrofische littekens met 1 X 106 eenheden humaan recombinant IFN alfa-2b subcutaan, dagelijks gedurende 7 dagen, en vervolgens 2 X 106 eenheden 3 keer per week toegediend gedurende in totaal 24 weken. De littekenbeoordeling (P< .05) en het littekenvolume (P< .05) verbeterden ook na 3 maanden behandeling. Er werden geen recidieven gerapporteerd na het stoppen van de IFN therapie.
Conejo-Mir et al meldden dat 66% van de keloïden (n = 20) niet recidiveerden na 3 jaar follow-up na behandeling van 30 keloïden met ultrapulse kooldioxide laserablatie gevolgd door sublesionale en perilesionale injecties van 3 miljoen IE IFN alfa-2b 3 keer per week.
In een prospectieve studie uit 2008 meldden Lee et al verminderingen in diepte (81,6%, P = .005) en volume (86,6%, P = .002) bij de behandeling van 20 keloïden met een combinatie van intralesionale TAC en IFN alfa-2b in vergelijking met slechts een niet-significante verbetering (P = .281 en P = .245, respectievelijk) verkregen bij 20 keloïden die alleen met TAC werden behandeld.
Er zijn echter verschillende studies die de werkzaamheid van IFN alfa-2b voor de behandeling van keloïden en hypertrofische littekens niet hebben aangetoond, waaronder een case-serie van 5 behandelde patiënten door Wong et al, een case-serie door al-Khawajah van 22 patiënten met keloïden waarbij lagere doses IFN alfa-2b werden gebruikt dan in eerdere studies, en een prospectieve gerandomiseerde klinische studie door Davison et al waarin 50 patiënten met keloïden intraoperatieve intradermale injecties kregen met IFN alfa-2b van 10 miljoen U/mL of TAC van 40 mg/mL, waarbij beiden 1 week later een extra injectie kregen.
Hypertrofische littekens kregen intralesionale injecties met humaan recombinant IFN-gamma van 200 mcg (6 X 106 U) per injectie gedurende 4 weken. Pittet et al meldden dat de symptomen bij 6 van 7 patiënten afnamen en dat de roodheid, zwelling, stevigheid en het gebied van de laesie bij 7 van 7 patiënten afnamen. In week 16 was het terugkomen van de symptomen minimaal bij slechts 2 van de 7 patiënten en een kleine toename van het laesiegebied trad op bij 4 van de 7 patiënten, hoewel deze laesies kleiner bleven dan het oorspronkelijke gebied.
5-Fluorouracil
5-FU, een pyrimidine analoog met antimetaboliet activiteit, remt fibroblastische proliferatie in weefselkweek en wordt verondersteld postoperatieve littekenvorming te verminderen door de fibroblast proliferatie te verminderen. De werkzaamheid en veiligheid zijn gemeld bij gebruik als monotherapie of bij gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen (bv. TAC) voor de behandeling van andere fibroserende aandoeningen, waaronder infantiele digitale fibromatose, knokkelkussentjes, reumatoïde knobbeltjes, en ongunstige vreemdlichaamreactie en sarcoïdale granulomateuze complicaties na injectie van een vulstof voor weke delen. Sommige gegevens wijzen erop dat 5-FU doeltreffend is bij de behandeling van hypertrofische littekens en enigszins doeltreffend is bij kleine keloïden. Verschillende studies hebben de effectiviteit van 5-FU aangetoond.
In een retrospectieve studie van 1000 patiënten met hypertrofische littekens en keloïden over een periode van 9 jaar, bleek het meest effectieve schema 0,1 ml TAC (10 mg/ml) en 0,9 ml 5-FU (50 mg/ml) te zijn, tot 3 keer per week.
Een totaal van 85% van de keloïden vertoonde meer dan 50% verbetering in een open studie van Kontochristopoulos et al, waarin 20 keloïden eenmaal per week werden behandeld met intralesionale 5-FU (50 mg/mL) gedurende gemiddeld 7 behandelingen, met een recidiefpercentage van 47% binnen 1 jaar na de behandeling. De Ki-67 proliferatieve index was significant verlaagd (P = .0001) na de behandeling.
Nanda en Reddy behandelden 28 patiënten met multipele keloïden in een prospectieve, gerandomiseerde, ongecontroleerde klinische studie met wekelijkse intralesionale injecties van 5-FU à 50 mg/mL en meldden dat bij bijna 80% van de patiënten meer dan 50% verbetering optrad. Regressie vanuit de periferie en afvlakking traden op bij alle patiënten. Bij 22 van de 28 patiënten verdwenen de symptomen volledig, terwijl de rest een goede respons vertoonde. Afname van de grootte werd gemeld bij 70% van de patiënten.
5-FU in combinatie met andere therapieën verhoogt de werkzaamheid aanzienlijk ten opzichte van afzonderlijke modaliteiten.
In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek kregen 40 patiënten met keloïden of hypertrofische littekens 8 wekelijkse intralesionale injecties van TAC 10 mg/mL of een combinatie van TAC 4 mg/mL plus 5-FU 45 mg/mL. Na week 12 vertoonden beide groepen verbetering; de laesies in de TAC plus 5-FU-groep hadden echter een significant grotere plooibaarheid en minder erytheem, hoogte, lengte en breedte (P< .05) dan de TAC-groep vergeleken met de uitgangswaarde (P< .05).
In een gerandomiseerde klinische studie van Asilian et al. werden 69 patiënten met keloïden en hypertrofische littekens behandeld met een combinatie van 5-FU (50 mg/ml), TAC (40 mg/ml), en een 585-nm flashlamp gepompte pulsed-dye laser (PDL) bij 5-7,5 J/cm2, waarbij bleek dat deze effectiever was dan de TAC en TAC plus 5-FU. Op week 12 werd een statistisch significante vermindering in lengte, hoogte en breedte waargenomen in alle groepen vergeleken met de uitgangswaarde (P< .05). In een gerandomiseerde klinische studie vonden Manuskiatti en Fitzpatrick een statistisch significante klinische verbetering van keloïdale en hypertrofische sternotomielittekens met gebruikmaking van deze 3 modaliteiten afzonderlijk en een combinatie van TAC en 5-FU in vergelijking met de uitgangswaarde. Er werd geen verschil gevonden tussen de 4 behandelingsmodaliteiten.
5-FU werd gebruikt voor de behandeling van een patiënt met keloïden en hypertrofische littekens na dermabrasie van het gezicht. De patiënte kreeg 6 intralesionale injecties met 5-FU en daarna werden siliconenvellen aangebracht over een periode van 3 maanden. Na 7 maanden follow-up werd een aanzienlijke verbetering vastgesteld van de grootte, de kleur en de textuur van de littekens. Bovendien waren de pijn en de jeuk volledig verdwenen.
Sadeghinia et al vergeleken het gebruik van intralesionale TAC 40 mg/mL bij 20 mg/cm2 van de laesie en 5-FU (50 mg/ml) tatoeëren in een dubbelblinde studie. Veertig patiënten werden gerandomiseerd in 2 groepen, die de behandeling om de 4 weken kregen gedurende 12 weken. Op week 44 vertoonden beide groepen verbetering in alle parameters (erytheem, pruritus, hoogte, oppervlak en induratie), maar de verbetering was significanter in de 5-FU groep (P< .05).
Hoewel sommige studies goede resultaten hebben laten zien, lijkt het erop dat triamcinolon een beter verdraagbaar en minder toxisch alternatief is voor 5-FU bij de behandeling van keloïden.
Doxorubicine (Adriamycine)
Doxorubicine (Adriamycine) is een veelgebruikt chemotherapeutisch middel dat prolyl-4-hydroxylase in menselijke huidfibroblasten onomkeerbaar inactiveert en waarvan is aangetoond dat het de collageen-alfaketenopbouw remt.
Sasaki et al toonden met behulp van natriumdodecylsulfaat-polyacrylamide gelelektroforese (SDS-PAGE) analyse aan dat doxorubicine, bij een klinisch therapeutische concentratie van 12,5 µm, de assemblage van collageen triple-helicale moleculen remt. SDS-PAGE analyse van controleculturen toonde een grote fractie van proline-gelabelde procollageen polypeptiden in drievoudig-helicale conformatie; echter, na toevoeging van doxorubicine bij 12,5 µm, werd een zeer kleine hoeveelheid intacte alpha-ketens aangetroffen. Deze resultaten suggereren dat de verminderde wondgenezing die wordt waargenomen bij kankerpatiënten die doxorubicine toegediend krijgen, het gevolg kan zijn van de remming van prolyl 4-hydroxylase.
Een ander mechanisme van doxorubicine-geïnduceerde remming van de collageensynthese omvat de remming van het enzym prolidase, dat een sleutelrol speelt in het proces van collageen-hersynthese, waarbij imidodipeptiden met C-terminaal worden gekliefd, en proline beschikbaar komt voor de recycling ervan en de verdere aanmaak van nieuw collageen. Muszynska et al. toonden dit proces aan in gekweekte menselijke huidfibroblasten, wat ook suggereert dat deze remming een posttranslationele gebeurtenis is.
Andere middelen zoals doxycycline, andere niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (d.w.z. acetylsalicylzuur, natriumsalicylaat, fenylbutazon, indomethacine), daunorubicine, gentamicine, netilmicine, anthracycline) zijn ook in staat prolidase in gekweekte menselijke huidfibroblasten te remmen. Verdere studies zijn gerechtvaardigd om te bepalen of doxorubicine of een van de bovengenoemde middelen nuttig kunnen zijn voor de behandeling van patiënten met overmatige littekenvorming.
Bleomycine
Bleomycine-injecties veroorzaken necrose van keratinocyten met een gemengd inflammatoir infiltraat. Verscheidene studies hebben aangetoond dat bleomycine doeltreffend kan worden gebruikt om keloïden en hypertrofische littekens te behandelen.
Bleomycine werd in een concentratie van 1,5 IE/mL toegediend aan 13 patiënten met behulp van de multiple-puncture methode. Bleomycine werd op de laesie gedruppeld, waarna met een injectiespuit meerdere prikken in de laesie werden gezet. Zeven patiënten hadden een volledige afvlakking, 5 patiënten hadden een zeer aanzienlijke afvlakking en 1 patiënt had een aanzienlijke afvlakking. Espana et al. meldden eveneens volledige afvlakking bij 6 van 13 patiënten, zeer significante afvlakking bij 6 van 13 patiënten, en significante afvlakking bij een enkele patiënt. Twee patiënten vertoonden een recidief in de vorm van een kleine nodule 10 en 12 maanden na de laatste infiltratie.
In een andere studie met 31 keloïden werden de patiënten behandeld met 3-5 infiltraten bleomycine binnen een periode van 1 maand. Totale regressie trad op bij 84% van de keloïden, en zowel het volume van het keloïd als de functionele beperking waren verminderd.
Bodokh en Brun meldden volledige afvlakking bij 69,4% van 36 patiënten met keloïden en hypertrofische littekens. Saray et al verkregen volledige afvlakking in 73,3%, zeer significante afvlakking in 6,7%, en matige afvlakking in 6,7% van de laesies na de toediening van jet intralesionale injecties van bleomycine bij 15 patiënten.
In de enige gerandomiseerde klinische studie waarbij de tatoeagetechniek werd gebruikt, waarbij kleinere hoeveelheden van het geneesmiddel worden geabsorbeerd, waardoor systemische bijwerkingen worden geminimaliseerd, rapporteerden Naeini et al significant betere resultaten met intralesionale bleomycine in vergelijking met de controlegroep (d.w.z. combinatie van cryotherapie en TAC) in laesies groter dan 100 mm2 (P = .03). Lokale complicaties, zoals hyperpigmentatie, werden waargenomen bij 75% van de patiënten.
Vijftig patiënten met keloïden en hypertrofische littekens werden behandeld met intralesionaal bleomycine. Drie toepassingen werden gegeven met een interval van 15 dagen, en een vierde en laatste toepassing werd gegeven 2 maanden na de derde toepassing. Volledige afvlakking werd waargenomen bij 44%, aanzienlijke afvlakking bij 22%, voldoende afvlakking bij 14%, en geen afvlakking bij 20%. Pruritus was volledig verlicht bij 89% van de patiënten.
Manca et al hebben ontdekt dat elektroporatie in combinatie met bleomycine een effectieve behandeling is voor keloïden of hypertrofische littekens of voor degenen die niet reageren op andere behandelingen. In hun studie vertoonden 20 patiënten met keloïden of hypertrofische littekens een mediane vermindering van het volume met 87% en 94% van de laesies vertoonden een vermindering van het volume met meer dan 50%. De littekenplooibaarheids- en erytheemscores waren ook aanzienlijk verminderd. Minder pruritus werd waargenomen bij 89% van de patiënten en pijn was verminderd bij 94%.
De combinatie van bleomycine en intralesionale steroïden zoals triamcinolon heeft herhaaldelijk goede resultaten laten zien. Meer recent ontwierpen Camacho-Martinez et al een tweedelige studie. Zij gebruikten 0,375 IU bleomycine en 4 mg triamcinolonacetonide op 1 cm2 en dit werd als een aanvaardbare procedure beschouwd voor de behandeling van keloïden. De beste resultaten werden verkregen bij keloïden groter dan 1 cm2 of wanneer ze werden verdeeld in vierkante gebieden van 1 cm2.
Verapamil
Verapamil is een calciumkanaalblokker die de synthese en secretie van extracellulaire matrixmoleculen (bijv. collageen, GAG’s, fibronectine) blokkeert en fibrinase verhoogt.
In een studie van 22 patiënten met keloïden werden de patiënten behandeld met chirurgische excisie in combinatie met reconstructie met W-plastie of huidtransplantatie en injectie van verapamil (5 behandelingen verapamil à 2,5 mg/mL – variërende doses van 0,5-5 ml), afhankelijk van de grootte van de keloïden) gedurende een periode van 2 maanden en werden zij geëvalueerd bij een follow-up van 2 jaar. Twee patiënten hadden keloïden die kleiner werden dan de oorspronkelijke laesie, 2 patiënten hadden hypertrofische littekens, 4 patiënten hadden pruritus, en 1 patiënt had een keloïd op de donorplaats (huidtransplantatieplaats). De case series rapporteerden een gemiddelde van 6,4 in patiënttevredenheid op een schaal van 1 tot 10.
D’Andrea et al, van een case-control vergelijkende studie, rapporteerden resolutie in 54% van de patiënten die hun keloïden hadden laten behandelen door een combinatie van chirurgische excisie, siliconen folie, en intralesionale verapamil versus 18% in de controlegroep zonder intralesionale verapamil. Het recidiefpercentage was 36% in de actieve groep na 18 maanden follow-up.
In een case-serie meldde Skaria volledige oplossing van 4 van 6 keloïden en 1 van 2 hypertrofische littekens bij 1 jaar follow-up na chirurgische verwijdering van het litteken en verdere intralesionale injectie van verapamil in doses van 2,5 mg/mL.
Lawrence meldde 55% genezen oorlel keloïden bij 52% van de patiënten na de combinatie van chirurgische excisie, intralesionale verapamil, en druk oorbellen na een gemiddelde van 28 maanden follow-up.
In een gerandomiseerde klinische studie vergeleken Margaret Shanthi et al intralesionale verapamil en intralesionale TAC voor de behandeling van keloïden en hypertrofische littekens, en rapporteerden een vermindering in vasculariteit, plooibaarheid, hoogte en breedte in beide groepen na 3 weken behandeling. Dit resultaat bleef behouden tot 1 jaar na het stopzetten van de behandeling. Hoewel de verbetering sneller verliep in de TAC-groep, werd er over het geheel genomen geen verschil opgemerkt tussen de 2 groepen.
Ahuja et al bestudeerden 40 patiënten (48 littekens) en vergeleken de effecten van triamcinolone en verapamil injecties. Deze groep concludeerde dat hoewel de criteriumstandaardbehandeling in de eerste lijn nog steeds triamcinolon is, verapamil bijna even effectief is, met zeer weinig bijwerkingen, en een therapeutische optie biedt voor de behandeling van grotere en recalcitrante littekens.
Retinoïnezuur
Retinoïnezuur vermindert de normale tonofilament- en keratohyalinesynthese, verhoogt de productie van mucoïde stoffen en de groeisnelheid van de epidermale cellen, en remt de DNA-synthese in vitro.
In een klinische studie met 21 patiënten met 28 keloïden en hypertrofische littekens werd gedurende ten minste 3 maanden tweemaal daags topisch retinoïnezuur toegepast, dat bij 77-79% van de laesies gunstige resultaten liet zien. Dit omvat een afname van de grootte en de symptomen van het litteken.
Omdat retinoïden het collageenmetabolisme beïnvloeden, toonde een andere studie met 9 vrouwen en 2 mannen met keloïden die gedurende 12 weken topisch werden behandeld met 0,05% tretinoïne, een significante afname in gewicht (P< .04) en grootte (P< .01) van de keloïden bij vergelijking van de status van de laesies aan het begin van de studie en op week 12.
In vitro studies hebben aangetoond dat retinoïden de collageenproductie en de proliferatie van normale en keloïdale fibroblasten kunnen moduleren. In vivo toepassingen van 0,05% topisch retinoïnezuur kunnen leiden tot een vermindering van hypertrofische littekens bij 50-100% van de patiënten en van keloïden bij minder dan 20% van de patiënten. De meest voorkomende gerapporteerde bijwerkingen zijn lichtgevoeligheid, irriterende contactdermatitis en huidatrofie.
Retinoïden kunnen ook worden gebruikt als preventieve behandeling. Kwon et al vergeleken het gebruik van siliconengel en tretinoïnecrème na onderzoek van 44 littekens na chirurgie. Zij vonden dat na 24 weken behandeling beide therapeutische modaliteiten even effectief waren in het voorkomen van hypertrofische littekens en keloïden in vergelijking met de controlegroep.
Imiquimod
Imiquimod (1–1H-imidazoquinolin-4-amin) behoort tot de familie van de imidazoquinolines. Imiquimod induceert TNF-alfa, IFN-alfa en IFN-gamma, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, en IL-12 en verandert de expressie van markers voor apoptose.
In één studie werden 13 keloïden behandeld met excisie in combinatie met nachtelijke toepassingen van imiquimod 5% crème gedurende 8 weken. Tien patiënten met 11 keloïden voltooiden de studie van 6 maanden, en geen keloïden kwamen na 6 maanden terug. Lichte irritatie werd ervaren bij de toepassing van imiquimod, en sommige patiënten hadden een vakantieperiode nodig van de medicatie. Hyperpigmentatie werd ervaren door meer dan de helft van de patiënten in de studie.
In 2 verschillende pilotstudies werd imiquimod 5% crème aangebracht op na het scheren of volledig geëxcideerde oorlel keloïden. Aangetoond werd dat het recidiefpercentage op nageschoren keloïden 0% was na 12 maanden follow-up en 75% recidiefvrij na 24 weken parallelle keloïd-excisie. Hoewel de aanwezigheid van lokale bijwerkingen geen invloed had op de behandeling, was een rustperiode nodig.
In een andere studie werden 15 patiënten met hypertrofische littekens 2 maanden na een borstoperatie behandeld met ofwel petrolatum ofwel imiquimod 5% crème. Na 24 weken scoorden bijna alle met imiquimod behandelde littekens beter na beoordeling met gestandaardiseerde schalen. De resultaten toonden aan dat de behandeling met imiquimod de kwaliteit en de kleur van het litteken na de operatie verbeterde.
Meer recent, in studie van Chuangsuwanich et al, werden 45 patiënten met geëxcideerde keloïden behandeld met imiquimod 5% crème 2 weken na de operatie, op wisselende nachten, gedurende 8 weken. Na een follow-up periode van 6-9 maanden, kwamen 10 van de keloïden terug (28,6% totaal recidiefpercentage), waarbij bijwerkingen werden gevonden bij 13 patiënten (37,1%). Interessant is dat de keloïden gelokaliseerd op de pinna het laagste recidiefpercentage hadden (2,9%) in vergelijking met die op de borstwand of hals (83,3% en 14,3%, respectievelijk).
Tacrolimus
Tacrolimus is een immunomodulator die TNF-alfa remt. Gli -1, een oncogen, blijkt tot overexpressie te komen in fibroblasten van keloïden. Remming van dit oncogen kan het natuurlijke apoptoseproces herstellen en de proliferatie van het ECM-eiwit verminderen. Rapamycine, een nauw analoog van tacrolimus, werd gebruikt in een in vitro studie en bleek het gli -1 oncogen te remmen, wat een reden is om klinische studies te starten met topische tacrolimus en rapamycine.
In een open-label pilot studie gebruikten 11 patiënten tacrolimus 0,1% zalf tweemaal daags gedurende 12 weken op hun keloïden. Hoewel de resultaten statistisch niet significant waren, toonde de studie bij de meeste patiënten een afname van verharding, tederheid, erytheem en pruritus aan.
Kim et al zagen de oplossing van een keloïd bij een patiënt tijdens een kuur met topische tacrolimus voor atopische dermatitis.
Sirolimus
Sirolimus is een remmer van het mammalian target of rapamycin (mTOR), een serine/threonine kinase dat de collageenexpressie reguleert. Door mTOR te remmen, blokkeert sirolimus de respons op IL-2 en vermindert het de ECM-afzetting. Net als rapamycine remt sirolimus de Gli -1-signaaltransductie. mTOR-kinases vormen 2 verschillende multiproteïnecomplexen, mTORC1 en mTORC2. In een in vitro en ex vivo studie werd aangetoond dat 2 verbindingen, KU-0063794 en KU-0068650, krachtige en zeer selectieve competitieve remmers zijn van mTORC1 en mTORC2 in vergelijking met rapamycine, dat alleen mTORC1 remt. De verbindingen hebben veelbelovende antifibrotische activiteit laten zien, met ogenschijnlijk geen toxiciteit in vivo.
Er is een hogere concentratie VEGF en een hogere dichtheid van bloedvaten gevonden in de basale laag van de epidermis van keloïd weefsel in vergelijking met normale huid. In gecultiveerde keloïdale keratinocyten en fibroblasten die aan sirolimus werden blootgesteld, bleek de expressie van VEGF op een dosis-afhankelijke manier te worden gedown-reguleerd. Door remming van VEGF kan sirolimus het expressieprofiel van onderliggende huidfibroblasten controleren.
Tamoxifen
Tamoxifen, een synthetisch niet-steroïdaal antiestrogen dat wordt gebruikt om borstkanker te behandelen, blijkt de proliferatie van keloïde fibroblasten en hun collageensynthese in monolaagculturen te remmen. Hu et al toonden aan dat tamoxifen een dosis-afhankelijke en reversibele remming vertoont van de contractie van volwassen menselijke huidfibroblasten in vitro.
Tamoxifen blijkt ook de productie van TGF-alfa, en de isovorm TGF-alfa1, door keloïde fibroblasten in vitro te verminderen. Mikulec et al hebben aangetoond dat de productie van TGF-alfa1 door keloïde fibroblasten significant lager is wanneer zij worden blootgesteld aan 16 µmol/L tamoxifen op dag 2 van de kweek, vergeleken met keloïde fibroblasten uit de controlegroep (P = .05).
Botulinum toxine A
Botulinum toxine A (BTA) is een neurotoxine dat een slappe verlamming van de lokale musculatuur veroorzaakt en de huidspanning vermindert. Deze vermindering van de huidspanning tijdens de wondgenezing kan een nieuw therapeutisch doelwit zijn voor de behandeling van keloïden.
In een in vitro studie bleek 64% van de gekweekte fibroblasten zich in de G0-G1 fase van de celcyclus te bevinden bij blootstelling aan BTA, terwijl 35,4% zich in de proliferatieve fasen bevond (d.w.z., G2, M, S). Ter vergelijking: gekweekte fibroblasten die niet aan BTA waren blootgesteld, hadden de volgende verdeling: 36% (G0-G1) en 64% (proliferatieve fasen). Het effect van BTA op de celcyclusverdeling van fibroblasten kan erop wijzen dat BTA het uiteindelijke uiterlijk van hypertrofische littekens en keloïden kan verbeteren en de groei ervan kan afremmen.
In een prospectieve, ongecontroleerde studie waarin de effecten van BTA bij de behandeling van keloïden werden geëvalueerd, werden 12 keloïden intralesionaal geïnjecteerd in een concentratie van 35 U/mL, waarbij de totale dosis varieerde van 70-140 U per sessie. De injecties werden met tussenpozen van 3 maanden toegediend gedurende een periode van maximaal 9 maanden. Na 1 jaar follow-up waren de therapeutische resultaten uitstekend (n = 3), goed (n = 5), en redelijk (n = 4), zonder patiënten die de therapie niet ondergingen of tekenen van recidief vertoonden.
Negentien patiënten met hypertrofische littekens kregen gedurende 3 maanden intralesionale injecties met BTA (2,5 U/mL met tussenpozen van 1 maand). Alle patiënten vertoonden acceptabele verbetering van de littekens na 6 maanden follow-up. De erytheem-, pruritus- en plooibaarheidscores waren significant lager na de BTA-injecties in vergelijking met de uitgangssituatie.
In een case-serie kregen 12 patiënten (n=10 blanken, n=01 Chinezen, en n=01 Zuid-Aziaten) met keloïden in verschillende delen van het lichaam (n=9 presternal; n=3 nek, dij, en wang), die eerder werden behandeld met conventionele modaliteiten, tussen 20 en 100 eenheden BTA bij elk bezoek gedurende de afgelopen 5 jaar (geen frequentie gespecificeerd). Acht patiënten kregen tegelijkertijd afwisselend intradermale triamcinolone injecties. Volledige afvlakking van de keloïden werd verkregen na een bereik van 2-43 maanden van herhaalde injecties. Twee van de 12 patiënten hadden recidieven grenzend aan eerder behandelde gebieden. Eén patiënt ontwikkelde atrofie, wat leidde tot ulceratie en verder recidief.
Intramusculaire injecties van BTA in combinatie met littekenrevisietechnieken in het gezicht kunnen helpen om de ontwikkeling van een breder litteken te verminderen.
Er zijn grotere, gerandomiseerde, gecontroleerde studies nodig om de rol van BTA bij de behandeling van keloïden en hypertrofische littekens vast te stellen.
TGF-beta en isomeren
TGF-beta en zijn isomeren blijken een centrale rol te spelen bij fibrotische aandoeningen die worden gekenmerkt door overmatige accumulatie van interstitieel matrixmateriaal in de longen, nieren, lever en andere organen. Aangetoond is dat TGF-beta1 en TGF-beta2 fibroblasten stimuleren om collageen te produceren en een direct en onafhankelijk effect hebben op de samentrekking van fibroblasten in vitro. TGF-beta3 kan echter littekenvorming voorkomen.
Een studie van Shah et al toonde aan dat exogene toevoeging van TGF-beta3 de afzetting van fibronectine en collageen type I en III vermindert in de vroege stadia van cutane wondgenezing bij ratten en in de algehele littekenvorming van de wond.
Een nieuw antifibrotisch product, avotermine (Juvista, Renovo; Manchester, Verenigd Koninkrijk) is uitvoerig bestudeerd. Avotermine is afgeleid van humaan recombinant TGF-beta3. Dit product is veelbelovend gebleken in een fase I-onderzoek en twee fase II-onderzoeken die in het Verenigd Koninkrijk zijn voltooid. In deze studies vertoonden de met avotermine behandelde wonden een statistisch significante verbetering van het littekenbeeld, met een respons van meer dan 70%. Na analyse van de veiligheidsgegevens van meer dan 1500 menselijke proefpersonen lijkt avotermine geen veiligheids- of verdraagbaarheidsproblemen op te leveren voor gebruik bij de preventie of vermindering van littekenvorming.
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, binnen de patiënt uitgevoerde, fase II-studie naar de veiligheid en werkzaamheid van 200 ng per 100 μL per lineaire cm wondrand van avotermine bij tweemaal toediening na littekenrevisiechirurgie, toonde de algemene analyse aan dat aan het primaire eindpunt (d.w.z. fotografische evaluatie door een lekenpanel over een periode van week 6 tot maand 7 na de operatie met behulp van een visueel-analoge schaal) was voldaan (P = .038). De beoordeling door de onderzoeker op 7 maanden na de operatie met behulp van een visuele analoge schaal verkreeg ook statistische significantie (P = .036). Ongeveer 75% van de 7 maanden beoordeelde littekens van met avotermine behandelde wonden werd in de histopathologische analyse geacht een structuur te hebben die meer op normale huid lijkt in vergelijking met de placebo.
Bush et al evalueerden 71 proefpersonen (in de leeftijd van 18-45 jaar) die avotermine kregen in een dosis van 50 of 200 ng/100 μL/lineaire centimeter van de wondrand. Incisiewonden aan de binnenzijde van elke bovenarm werden gerandomiseerd naar: geen injectie (alleen standaard wondverzorging), 1 intradermale injectie met avotermine of placebo (onmiddellijk voor de operatie), of 2 injecties met avotermine of placebo (onmiddellijk voor de operatie en 24 uur later). Avotermine in een dosis van 200 ng/100 μL/lineaire centimeter, eenmaal of tweemaal toegediend, zorgde voor significante verbeteringen in het uiterlijk van littekens vergeleken met controles (P< .02 voor alle vergelijkingen). De 50-ng dosis, tweemaal toegediend, bereikte een significante verbetering van het littekenbeeld vergeleken met placebo (P = .043). De behandeling werd goed verdragen.
Een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek (d.w.z. RN1001-0042) evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van 4 doses avotermine die eenmaal werden toegediend. In totaal werden 156 patiënten onderzocht die bilaterale chirurgie ondergingen om spataderen in de benen te verwijderen door middel van saphenofemorale ligatie en stripping van de lange vena saphena. Vier verschillende doses avotermine werden toegediend (5, 50, 200 of 500 ng per 100 µL, bij 100 µL per lineaire cm van de wondrand). De primaire variabele voor de werkzaamheid was de lay panel Total Scar Score (ToScar), beoordeeld tussen 6 weken en 7 maanden. Avotermine 500 ng verbeterde de littekenvorming in de lies aanzienlijk in vergelijking met placebo (gemiddeld verschil tussen de ToScar-scores op het laypanel 16-49 mm; P = .036). Avotermin 500 ng per 100 µL per lineaire cm van de wondrand, eenmaal gegeven, wordt goed verdragen en verbetert de littekenvorming aanzienlijk.
TGF-therapie wordt momenteel onderzocht in lopende klinische studies voor gebruik als adjuvante behandeling na excisie van oorlel keloïden.
Epidermale groeifactor
Epidermale groeifactor (EGF) is een groeifactor die wordt geproduceerd door bloedplaatjes, macrofagen en monocyten en wordt geactiveerd door binding met de EGF-receptor die aanwezig is op keratinocyten en fibroblasten. Het stimuleert de proliferatie van keratinocyten en verandert de activiteit van fibroblasten, wat resulteert in een kortere genezingstijd en een betere treksterkte van littekens. Er is vastgesteld dat het betrokken is bij de wondgenezing. Het is al vroeg in de foetale periode opgehoopt en wordt verondersteld een belangrijk cytokine te zijn in littekenloze foetale genezing.
De rol van recombinant humaan EGF (rhEGF) bij littekens wordt onderzocht. In een murien full-thickness wondmodel verminderde rhEGF de TGF-beta1 expressie, waardoor collageenafzetting werd onderdrukt en cutane littekens werden gereduceerd.
RhEGF is ook bestudeerd in studies bij mensen. Shin et al evalueerden de effecten van rhEGF voor littekenpreventie na thyreoïdectomie. De totale Vancouver Scar Scale (VSS) was significant lager in de behandelde groep vergeleken met de controlegroep, hoewel erytheem, pigmentatie, elasticiteit en hydratatie niet significant verschilden.
Hydrogel scaffold
Hydrogel scaffold is goedgekeurd voor gebruik in Europa voor verbetering van wondgenezing en littekenvorming en is beschikbaar als een injecteerbare varkensgelatine-dextran hydrogel scaffold. De goedkeuring geldt voor injectie op incisieplaatsen onmiddellijk voor sluiting. Aangenomen wordt dat het fungeert als een rooster voor de aanhechting van fibroblasten, wat leidt tot een meer gereguleerde en georganiseerde verdeling, met een beter resultaat van de wondgenezing.
Hydrogel scaffold is ook bestudeerd bij de behandeling van keloïden. Berman et al onderzochten 19 proefpersonen met 26 oor keloïden. Zij werden behandeld met excisie gevolgd door injectie met 3 ml scaffold per 2,5 cm van de wondrand, samen met approximatie en sluiting van de wondrand. Na 12 maanden follow-up was het recidiefpercentage 19,2%, en elk van de recidieven bedroeg minder dan 15% van het oorspronkelijke volume, waarbij 60% van de recidieven minder dan 5% bedroeg. Ook was de gemiddelde littekentevredenheid van de patiënt op een schaal van 1-10 9,9.
Andere potentiële doelwitten
Mogelijke therapeutische doelwitten zijn decapentaplegic homolog (Smad)3, high-mobility group box protein-1, en calcimycin.