Heading

Afbeelding: “Cirkels” door Susanne Nilsson. Licentie: CC BY-SA 2.0

Typen ketonlichamen en hun functie

Onze lichamen bestaan uit 3 soorten ketonlichamen:

• Acetoacetaat is een stofwisselingsproduct van de lever. Het kan worden omgezet in aceton en bèta-hydroxybutyraat.

• Aceton is een product van spontane decarboxylering van acetoacetaat of de werking van acetoacetaat-decarboxylase. Het wordt afgevoerd via de adem of via de urine. Aceton speelt geen rol bij de regulering van het metabolisme.

• Bèta-hydroxybutyraat is strikt genomen geen ketonlichaam: het wordt afgeleid van acetoacetaat via de werking van D-bèta-hydroxybutyraatdehydrogenase. Het is het meest voorkomende ketonlichaam.

Acetoacetaat en bèta-hydroxybutyraat worden gesynthetiseerd in de mitochondriale matrix van hepatocyten. Omdat ze membranen gemakkelijk passeren, zijn de hersenen, hartspieren en skeletspieren allemaal afhankelijk van de omzetting van deze stoffen wanneer de glucosespiegel laag is. Aangezien de hersenen geen vetzuren kunnen gebruiken voor het opwekken van energie omdat de bloed-hersenbarrière niet doorlaatbaar is voor vetzuren, zijn zij afhankelijk van ketonlichamen als enige energiebron tijdens perioden van vasten. Met behulp van ketonlichamen kunnen de hersenen hun vraag naar glucose verminderen van gemiddeld ongeveer 150 g/dag tot 50 g/dag. Ketonlichamen worden naar de hersenen getransporteerd via monocarboxylaat transporters 1 en 2.

Activering van de synthese van ketonlichamen

Biochemisch gezien zal de synthese van ketonlichamen worden versterkt wanneer er een verhoogde aanwezigheid is van acetyl-CoA (de uitgangsstof van de synthese van ketonlichamen), zoals gebeurt tijdens lange perioden van vasten of verhongering.

Diabetes mellitus veroorzaakt ook een ophoping van acetyl-CoA: een verlaagde insulineproductie of een hogere insulineresistentie leidt tot een toename van de afbraak van vetzuren, die er op haar beurt toe leidt dat er meer acetyl-CoA wordt geproduceerd. Acetyl-CoA kan alleen in de citroenzuurcyclus terechtkomen als er voldoende oxaloacetaat beschikbaar is voor de 1e reactie in die cyclus; bij diabetes mellitus wordt de opname van glucose uit het bloed in de cel echter geremd, wat leidt tot een verminderde activiteit van de glycolyse en dus een verminderde productie van pyruvaat en oxaloacetaat.

Dit betekent dat patiënten met diabetes een verhoogde hoeveelheid acetyl-CoA en een gelijktijdig tekort aan oxaloacetaat hebben, wat resulteert in een intensievere synthese van ketonlichamen via de acetyl-CoA- en HMG-CoA-banen. Ook wordt getracht de hoeveelheid oxaloacetaat voor de Krebs-cyclus te verhogen via gedeamineerde aminozuren die ketogeen zijn, zoals leucine. De synthese van ketonlichamen vindt voornamelijk plaats in de hepatocytische mitochondriën.

Aanvoer van Acetyl-CoA

Acetyl-CoA is het product van verschillende metabolische routes:

• De afbraak van vetzuren levert 1 acetyl-CoA op bij elke cyclus van bèta-oxidatie.
• Het primaire product van de glycolyse is pyruvaat, dat via pyruvaatdehydrogenase wordt afgebroken tot acetyl-CoA of via pyruvaatcarboxylase tot oxaloacetaat, dat uiteindelijk in de citroenzuurcyclus terechtkomt.
• Acetyl-CoA wordt ook geproduceerd bij de afbraak van bepaalde aminozuren, terecht ketogene aminozuren genoemd.

Ketogenese

Stap 1

In eerste instantie worden 2 acetyl-CoA gecondenseerd tot acetoacetyl-CoA, gekatalyseerd door het enzym thiolase. In deze stap wordt 1 CoA gesplitst, waardoor voldoende energie vrijkomt voor de synthese van het product.

Stap 2

De volgende stap, die wordt gekatalyseerd door β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA synthase (HMG-CoA synthase), gebruikt water om nog een molecuul acetyl-CoA toe te voegen aan de bèta-koolstof van het acetoacetyl-CoA.

Bij deze stap ontstaat β-hydroxy-β-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA), een vertakte verbinding van 6 koolstofatomen en een tussenproduct bij de synthese van cholesterol in het cytosol.

Stap 3

Een acetyl-CoA wordt gesplitst door HMG-CoA lyase, waarbij acetoacetaat ontstaat.

Stap 4

Acetoacetaat kan nu ofwel worden gereduceerd tot D-β-hydroxybutyraat door D-β-hydroxybutyraatdehydrogenase in een NADH+H+-afhankelijke reactie, ofwel spontane decarboxylering ondergaan om aceton te vormen.

Bèta-hydroxybutyraat is het ketonlichaam met de hoogste bloedconcentratie tijdens perioden van vasten of verhongering. Onderstaande figuur vat de ketogenese-reacties samen.

Image: “Ketogenese pathway. De 3 ketonlichamen (acetoacetaat, aceton en beta-hydroxybutyraat) zijn aangegeven in een oranje kader” door Sav vas. Licentie: CC0 1.0

Ketonlichamen Opname

De nu gevormde ketonlichamen reizen door de bloedbaan naar hun doelweefsel. De hersenen gebruiken ketonlichamen met behulp van monocarboxylaat-transporters (MCT’s).

Deze transporters bevinden zich bijvoorbeeld in het plasmamembraan van endotheelcellen van astrocyten en neuronen; zij organiseren ook het transport van lactaat, dat kan worden gereduceerd tot pyruvaat. De opname geschiedt door middel van een protonensymport.

Het gebruik van ketonlichamen

Ketonlichamen kunnen in het gehele lichaam worden gebruikt (met name in de hersenen), behalve in de lever, aangezien dit orgaan uitsluitend als plaats van synthese fungeert.

Stappen 1 en 2

In de 1e stap van het gebruik (tenzij dit al is gebeurd) wordt bèta-hydroxybutyraat geoxideerd tot acetoacetaat, het 2e meest voorkomende ketonlichaam in het bloed. Dit is een NAD+-afhankelijke reactie en wordt gekatalyseerd door beta-hydroxybutyraat dehydrogenase.

In stap 2 wordt acetoacetaat vervolgens geactiveerd tot acetoacetyl-COA via 1 van de 2 mechanismen:

• 3-ketoacyl-CoA transferase zet de CoA-groep van het succinyl-CoA (een bijproduct van de citroenzuurcyclus) over op de carboxylgroep van het acetoacetaat, waarbij zowel acetoacetyl-CoA als succinaat wordt verkregen.
• Gekatalyseerd door acetoacetyl-CoA synthetase, ondergaat CoA een ATP-afhankelijke reactie met de carboxylgroep van acetoacetaat, waarbij water, ATP en acetoacetyl-CoA worden gevormd.

Stap 3

In de laatste stap wordt acetoacetyl-CoA gesplitst door thiolase met gebruik van 1 CoA om 2 acetyl-CoA te vormen.

Acetyl-CoA is nu beschikbaar voor de energieproductie in de citroenzuurcyclus en voor de synthese van de nodige reductie-equivalenten om de ademhalingsketen draaiende te houden.

Ketoacidose

Een pH-waarde van het bloed < 7,35 wordt acidose genoemd. Ketoacidose is een acidose die wordt veroorzaakt door hoge bloedconcentraties van ketonlichamen.

Alle 3 soorten ketonlichamen zijn zuur, d.w.z. ze kunnen een verlaging van de pH-waarde van het bloed veroorzaken, wat tot acidose leidt. Dit is de reden waarom we ketoacidose kunnen ontwikkelen tijdens perioden van vasten.