Heading

Non-kleincellige longkanker (NSCLC) met anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-alteraties is een agressief subtype dat niet geassocieerd wordt met roken, en personen die zich met deze ziekte presenteren zijn over het algemeen jonger dan de typische NSCLC-patiënt, gemiddeld 10 tot 15 jaar.

“Deze patiënten hebben een reële neiging om metastatische ziekte te hebben op het moment van de diagnose, en hebben een neiging tot metastatische verspreiding naar de hersenen,” zei Alice Shaw, MD, PhD, wereldwijd hoofd van Translationele Klinische Oncologie bij de Novartis Instituten voor Biomedisch Onderzoek en voormalig directeur van het Centrum voor Thoracale Kanker van het Massachusetts General Hospital in Boston.

In ALK-positieve NSCLC fuseert het ALK-gen met een ander gen, echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4), waardoor een uniek ALK-eiwit ontstaat dat ongecontroleerde, abnormale celgroei bevordert.

“We zien het bij ongeveer 4-5% van onze niet-kleincellige longkankerpatiënten, dus het is een klein deel van die taart,” vertelde Shaw aan Medpage Today. “Maar er zijn zoveel niet-kleincellige longkankerpatiënten dat zelfs 4-5% nog steeds een groot absoluut aantal patiënten is. En dat is niet alleen in de VS, maar wereldwijd.”

De ontwikkeling van doelgerichte therapieën voor ALK-positieve NSCLC in de afgelopen twaalf jaar heeft een aanzienlijke invloed gehad op de natuurlijke geschiedenis van de ziekte. Volgens Shaw werden ALK-positieve NSCLC-patiënten zonder de gerichte ALK-therapieën behandeld met cytotoxische chemotherapie en hadden ze een mediane totale overleving van 12 tot 16 maanden.

“En vergeet niet dat dit over het algemeen jonge, gezondere, nooit rokende mensen zijn die te maken hebben met uitgezaaide longkanker, dus dat waren toen zeer grimmige kansen,” zei Shaw. “Wat we nu in veel studies hebben gezien is dat patiënten met dit type longkanker gemiddeld meer dan vijf jaar leven, met enkele studies die een gemiddelde van acht jaar laten zien. Dus deze ALK-therapieën hebben de resultaten aanzienlijk verbeterd.”

De eerste van deze gerichte therapieën was de ALK-remmer crizotinib (Xalkori), die in 2011 versnelde goedkeuring van de FDA kreeg voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde of uitgezaaide ALK-positieve NSCLC, en in 2013 volledig werd goedgekeurd.

Crizotinib werkte “ongelooflijk goed”, aldus Shaw. “Het had hoge responspercentages en op dat moment was de mediane progressievrije overleving vrij goed, in de orde van 9 tot 10 maanden, wat bij niet-kleincellige longkanker vrij goed is. Dus daardoor konden veel patiënten in die tijd echt profiteren van crizotinib.”

Sindsdien, legde Shaw uit, begon het onderzoek zich te richten op mechanismen van resistentie tegen crizotinib, evenals op het identificeren van patiënten die mutaties binnen ALK hadden die resistentie tegen crizotinib veroorzaakten. Dit leidde tot de ontwikkeling van een tweede generatie ALK-remmers – alectinib (Alecensa), ceritinib (Zykadia), en brigatinib (Alunbrig).

“Deze zijn allemaal krachtiger dan crizotinib, en ze kunnen de mutaties overwinnen die resistentie tegen crizotinib kunnen veroorzaken,” zei Shaw. “En deze zijn snel naar de kliniek verhuisd.”

In 2014 kreeg ceritinib versnelde goedkeuring als tweedelijnstherapie voor patiënten met metastatische ALK-positieve NSCLC, en in 2017 werd het goedgekeurd als eerstelijnstherapie op basis van resultaten van de fase III ASCENT-studie.

Ook in 2017 werd alectinib goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling op basis van resultaten van de fase III ALEX-studie waarin alectinib werd vergeleken met crizotinib. Brigatinib kreeg eerder dit jaar goedkeuring van de FDA als eerstelijnstherapie voor ALK-positieve NSCLC-patiënten op basis van resultaten van de fase III ALTA-1L-studie.

“Op dit moment is alectinib typisch het voorkeursmiddel in de eerstelijn,” vertelde Jose Pacheco, MD, van de University of Colorado School of Medicine in Aurora, Medpage Today. “We weten dat brigatinib een goedkeuring heeft, maar alectinib kwam vóór brigatinib uit in de eerste lijn, en we weten dat het heel goed werkt, iedereen is er bekend mee, het werkt goed in het CZS, en er is geen overtuigend bewijs dat brigatinib beter werkt dan alectinib in vergelijkingen van kruisproeven. En alectinib wordt zeer goed verdragen.”

Echter, patiënten falen nog steeds op alectinib en andere tweede-generatie-remmers, zei Shaw. “Een derde generatie ALK-remmer — lorlatinib (Lorbrena) — werd ontwikkeld en is specifiek ontworpen om de hersenen op hoge niveaus binnen te dringen, en ook om al deze bekende ALK-resistente mutaties te overwinnen, wat de tweede generatie remmers niet kunnen doen.”

In 2018 kreeg lorlatinib goedkeuring van de FDA, op basis van een fase II-studie, voor patiënten met ALK-positief NSCLC die gevorderd zijn op crizotinib en ten minste één andere ALK-remmer voor metastatische ziekte, of van wie de ziekte is gevorderd op alectinib of ceritinib als de eerste ALK-remmertherapie voor metastatische ziekte.

Nog recenter toonde de fase III CROWN-studie, die Shaw leidde toen hij in het Massachusetts General Hospital werkte, aan dat lorlatinib superieur was aan crizotinib als eerstelijnstherapie voor gevorderd ALK-positief NSCLC.

In de studie van 296 patiënten toonden Shaw en collega’s een 1-jaars PFS aan van 78% met lorlatinib, vergeleken met 39% met crizotinib (HR 0,28, 95% CI 0,19-0,41). De meest voorkomende bijwerkingen van lorlatinib waren hyperlipidemie, oedeem, toegenomen gewicht, perifere neuropathie en cognitieve effecten, en het werd geassocieerd met meer graad 3 en 4 bijwerkingen dan crizotinib.

“Het andere dat we benadrukten is dat CNS-activiteit in dit geneesmiddel behoorlijk indrukwekkend is in de frontline setting, en we verwachtten dit vanwege hoe effectief het was na het falen van eerdere ALK-remmers,” zei Shaw. “We hebben dus veel gekeken naar de intracraniële respons, naar de intracraniële progressie, en het is behoorlijk ingrijpend hoe goed lorlatinib hersenmetastasen kan behandelen, en ook de ontwikkeling van hersenmetastasen kan voorkomen. This is a very important finding, particularly in a population of patients that is so prone to brain metastases.”

Specifically, the researchers found that among those with measurable brain metastases, 82% of patients on lorlatinib had an intracranial response versus 23% of those on crizotinib, and 71% of those in the lorlatinib group had an intracranial complete response.

“De kruisproefvergelijkingen suggereren dat lorlatinib beter is, maar het zijn kruisproefvergelijkingen, die problemen hebben omdat het niet dezelfde patiëntenpopulaties zijn,” zei Pacheco. Hij voegde er echter aan toe dat er enkele bijwerkingen geassocieerd zijn met lorlatinib die het moeilijker kunnen maken om te verdragen dan andere ALK-remmers.

“Zwelling en perifere neuropathie zijn waarschijnlijk de twee meest voorkomende dingen waarover ik patiënten hoor klagen, en zijn de grootste redenen voor dosisverminderingen,” zei Pacheco. “Het kan ook cognitieve bijwerkingen veroorzaken, die je echt niet ziet bij andere ALK-remmers, dus dat kan wat aarzeling veroorzaken om het te gebruiken.”

Over welke van deze geneesmiddelen de voorkeur zal krijgen in de eerste lijn, suggereerde Pacheco dat het zal neerkomen op het veiligheidsprofiel en ziektekenmerken.

“Bijvoorbeeld, als een patiënt zeer slechte hypertensie heeft, zullen ze misschien minder geneigd zijn om brigatinib te gebruiken, omdat het problemen kan hebben met hypertensie,” zei Pacheco. “En als een patiënt al enige perifere neuropathie heeft, is hij misschien minder geneigd om lorlatinib te gebruiken. Dus onze besluitvorming zal nu worden geleid door het bijwerkingenprofiel – wat is het beste voor de specifieke patiënt – en enkele ziektekenmerken zoals de aan- of afwezigheid van uitzaaiingen in het CZS of symptomen van uitzaaiingen in het CZS, omdat lorlatinib mogelijk een betere werkzaamheid heeft in het CZS.”

De volgende stappen voor de toekomst zijn volgens Shaw niet noodzakelijkerwijs de ontwikkeling van een geneesmiddel van de vierde generatie, maar veeleer een beter begrip van het mechanisme van resistentie tegen lorlatinib.

“Ik vermoed dat het grootste deel van die resistentie zal worden aangedreven door wat we ALK-onafhankelijkheid of off-target resistentiemechanismen noemen, waarvoor we combinatietherapieën nodig zullen hebben,” zei ze, eraan toevoegend dat er verschillende klinische fase I-studies zijn gestart waarin wordt gekeken naar verschillende combinaties met lorlatinib, zoals met MEK-, MET- en SHP2-remmers, “allemaal gericht op het proberen te overwinnen van resistentie die zich tegen lorlatinib heeft ontwikkeld.”