Kei Nishikori begon op vijfjarige leeftijd met tennissen. In 2001 won hij het All-Japan Selected Junior Tennis Championship in mei, het All-Japan Elementary School Tennis Championship in juli en het All-Japan Junior Tennis Championship (Under 12) in augustus. Hij was de 5e speler ooit die deze 3 kampioenschappen won.
In 2003 werd Kei geselecteerd als gecertificeerde speler voor het Masaaki Morita Tennis Fund en werd hij lid van de IMG Academy in Florida. Daarna begon hij in het Junior circuit over de hele wereld als Florida zijn thuisbasis.
Hij werd professioneel op Japan Open in oktober 2007. Zijn eerste overwinning in de ATP Tour behaalde hij in februari 2008 op het internationale kampioenschap in Delray Beach. Hij bereikte de ronde van 16 op de US Open in augustus, de eerste Japanse enkelspeler in 71 jaar, en ontving 2008 ATP Newcomer of the Year award. In 2009 liep hij een stressfractuur op in zijn rechter elleboog en kon vanaf april niet meer meedoen. Na een lange, zware revalidatie keerde hij in februari 2010 terug op de Tour. Hij won verschillende toernooien in het Challenger-circuit en stond eind 2010 weer in de top-100.
Na het bereiken van de halve finale van de Shanghai Masters verbrak Nishikori de recordhoogte van Shuzo Matsuoka op de Japanse ranglijst, nr. 46, door uit te komen op nr. 30. Direct na Shanghai boekte hij een indrukwekkende zege op de nummer 1 Novak Djokovic in de halve finale van het Zwitserse indoorkampioenschap.
In 2012, na het bereiken van de kwartfinale van de Australian Open, steeg zijn ranking naar nummer 20. Hij vertegenwoordigde Japan op de Olympische Spelen in Londen, bereikte de kwartfinale en eindigde als 5e. In oktober won hij voor de ogen van zijn aanbiddende Japanse fans de Rakuten Japan Open, zijn tweede ATP Tour-titel.
In 2013 won Kei in Memphis, zijn derde ATP Tour-titel. Daarna speelde hij als ace van Team Japan in de Davis Cup en droeg hij bij aan de deelname van Japan aan de Wereldgroep.
In 2014 won hij twee jaar op rij de titel in Memphis, bereikte de halve finale op Miami Masters, won de ATP 500 titel in Barcelona, bereikte de finale op Madrid Masters en brak uiteindelijk door in de top 10 van de wereld door op 12 mei de 9e plaats op de wereldranglijst te bereiken. Op de US Open, na verschillende hoger gerankte spelers te hebben verslagen, bereikte Kei voor het eerst als Aziatische mannelijke speler de finale van een Grand Slam.
Daarna won hij 2 titels in 2 opeenvolgende weken, op Malaysia Open en Rakuten Japan Open. Kei kwalificeerde zich voor de ATP World Tour Finals als een van de top 8-puntentrekkers van het jaar, won 2 keer in de round-robin en bereikte de halve finale, waarmee hij het jaar afsloot als nummer 5.
In 2015 won hij zijn derde Memphis-titel in 3 jaar, bereikte meteen daarna de finale van Mexico Open en werd nummer 4, de hoogste ranking tot nu toe in zijn carrière. In april verdedigde hij met succes zijn Barcelona Open titel. In juli won Kei City Open in Washington en speelde aan het eind van het seizoen voor het 2e achtereenvolgende jaar in de ATP World Tour Finals.
In 2016 won Kei voor 4 jaar op rij de Memphis Open titel, wat zijn 11e overwinning in zijn carrière was.Op de Olympische Spelen van Rio de Janeiro won Kei na 96 jaar een medaille (blonze) in de geschiedenis van het tennis in Japan en bracht het land in rep en roer. Daarna haalde Kei de kwartfinale in de US Open, behaalde al 3 jaar op rij een plaats in de ATP World Tour Finals en is zeker uitgegroeid tot een van de topspelers in de wereld.
Residentie: Bradenton, Florida. Verenigde Staten Trainingsbasis: Bollettieri/IMG Academy Coaching: Dante Bottini, Michael Chang Trainer: Koichi Nakao Manager: Olivier van Lindonk Kei Nishikori Uitrusting racket: WILSON STEAM 95 Schoenen: Nike Zoom Vapor 9.5 Tenniskleding: UNIQLO Snaren: Wilson Natural 1.30mm / Luxilon 4G 1.25mm