Toen Thomas Jefferson in 1803 het Louisiana Territory van Frankrijk kocht, begreep hij dat maar weinig Amerikanen, inclusief hijzelf, een idee hadden van wat er zich in het land bevond waarvoor hij zojuist vijftien miljoen dollar had uitgegeven. Om dit probleem op te lossen stelde Jefferson het ontdekkingskorps samen om het gebied en mogelijk nog verder te verkennen. Hij koos een man als leider van wie Jefferson dacht dat hij “een complete wetenschap had van plantkunde, natuurlijke historie, mineralogie & astronomie, samen met de standvastigheid & karakter, voorzichtigheid, gewoonten aangepast aan de bossen en een vertrouwdheid met de Indiaanse omgangsvormen en karakter, die nodig zijn voor deze onderneming.” Voor Jefferson was die man zijn eigen adjudant en VS Leger Kapitein Meriwether Lewis.
Zoals Jefferson zelf, was Lewis in 1774 geboren in Albemarle County, Virginia, als zoon van William Lewis, een luitenant in het Continentale Leger. Als lid van de hoge kringen in Virginia kon de familie Lewis aanspraak maken op banden met zowel Thomas Jefferson als George Washington. Helaas stierf William Lewis aan longontsteking toen zijn zoon vijf jaar oud was, en dus bracht Meriwether het grootste deel van zijn vormende jaren door in Georgia bij zijn moeder Lucy en stiefvader John Marks. De jonge Meriwether nam het leven aan de grens als een vis in het water, zoals Jefferson opmerkt: “Hij ging er gewoonlijk in het holst van de nacht op uit, alleen met zijn honden, de bossen in om op wasbeer en opossum te jagen. In deze tijd leerde zijn moeder hem ook veel plantkunde en kruidkunde, en hij ontmoette waarschijnlijk veel leden van de Cherokee Natie die in de buurt van dezelfde riviervallei woonden als Lewis. Lewis verhuisde op 13-jarige leeftijd terug naar Virginia en begon eindelijk met een vorm van onderwijs en privé-lessen. Op 19-jarige leeftijd studeerde hij af aan Liberty Hall Academy, nu Washington and Lee University, en trad hij toe tot het leger van Virginia. Nadat hij onder President Washington had gediend bij het neerslaan van de Whiskey Rebellion, ging Lewis in 1795 als vaandrig in dienst bij het Amerikaanse leger, waar hij in 1800 de rang van kapitein had bereikt.
Thomas Jefferson beweerde dat hij kapitein Lewis al vanaf zijn jeugd kende, omdat ze beiden in hetzelfde graafschap woonden en in dezelfde sociale kringen verkeerden. Toen Jefferson het jaar daarop het presidentschap op zich nam, bood hij Lewis een positie aan als zijn privé-secretaris. Lewis aanvaardde dit aanbod en bleef twee jaar lang aan de zijde van de president om hem zowel in professionele als in sociale functies te begeleiden, totdat Jefferson hem vervolgens benoemde tot commandant van het nieuwe Corps of Discovery. Jefferson gaf Lewis verschillende taken, zoals het vaststellen en catalogiseren van de natuurlijke historie van het land aan gene zijde van de Mississippi en het leggen van contacten met de inheemse volken die daar leefden. Maar het belangrijkste van alles was te ontdekken of er een soort waterdoorgang bestond naar de Stille Oceaan, waar ontdekkingsreizigers en kolonisten naar hadden gezocht sinds de Europeanen voor het eerst aan land kwamen in Noord-Amerika. Om hem te helpen ronselde Lewis zijn collega uit Virginia en voormalig bevelvoerend officier in het leger, William Clark. De expeditie begon op 16 mei 1804, met ongeveer 31 leden. Ondanks zijn autodidactische achtergrond was Lewis een nauwgezet en observerend naturalist en etnograaf en maakte hij zorgvuldige aantekeningen over onderwerpen die varieerden van de plaatselijke flora en fauna tot de culturele gebruiken van de Indianen. De volgende passage, een beschrijving van een gedode grizzlybeer uit wat nu Yellowstone Park is, is daar een goed voorbeeld van:
“De poten van deze beer zijn iets langer dan die van de zwarte, evenals zijn klauwen en slagtanden onvergelijkbaar groter en langer…Zijn kleur is geelachtig bruin; de ogen klein, zwart, en doordringend. De voorkant van de voorpoten bij de voeten is meestal zwart. De vacht is fijner, dikker en dieper dan die van de zwarte beer. Dit zijn alle bijzonderheden waarin dit dier volgens mij verschilt van de zwarte beer. Het is een veel woedender en geducht dier, dat de jager dikwijls achtervolgt wanneer hij gewond is. Het is verbazend de wonden te zien die ze kunnen dragen voor ze dood zijn. De Indianen mogen dan wel bang zijn voor dit dier, uitgerust als ze over het algemeen zijn met hun pijl en boog of onverschillige lonten (sic); maar in de handen van bekwame schutters, zijn ze bij lange na niet zo formidabel of gevaarlijk als ze worden voorgesteld.”
Onderweg, in Sioux gebied, ontmoette Lewis een Franse handelaar genaamd Toussaint Charbonneau en zijn 16-jarige Shoshone vrouw Sacagawea, die zich beiden bij de expeditie aansloten en van wie de laatste van grote waarde bleek te zijn bij zowel het vinden van een pad door de Rocky Mountains als het onderhandelen met de lokale indianen langs de route naar de Stille Oceaan. Uiteindelijk slaagden Lewis en zijn compagnie er niet in een betrouwbare waterweg naar de Stille Oceaan te vinden, maar de aantekeningen die hij maakte en de biologische monsters die hij naar president Jefferson stuurde waren op zichzelf al waardevolle bronnen.
Teruggekeerd van de Pacifische kust in 1807, benoemde Jefferson Lewis tot gouverneur van het Louisiana Territory. Lewis vestigde zich in St. Louis en begon te onderhandelen over handelsovereenkomsten met de plaatselijke Indianen en infrastructuurprojecten te plannen, waarbij hij vaak zijn eigen geld in het gebied investeerde, maar helaas vertaalden zijn vele talenten zich niet noodzakelijkerwijs in een effectief burgerlijk bestuur. Zijn staat van dienst werd zwaar betwist door zijn secretaris Frederick Bates, die er met zijn brieven aan Washington in slaagde het Ministerie van Oorlog ervan te overtuigen Lewis niet te helpen bij het beheren van zijn uitgaven, waardoor zijn schuldeisers steeds onrustiger werden en Lewis zich steeds dieper in de schulden stak.
De dood van Lewis in 1809 is ook een controversiële zaak. Degenen die het van dichtbij meemaakten, meldden slechts enkele stemmen te horen in een hut in Tennessee, een geweerschot en het lichaam van Lewis dat alleen lag. Jefferson en William Clark geloofden dat de dood zelfmoord was, waarbij ze wezen op zijn melancholische aard en mogelijke problemen met alcohol, terwijl Lewis’ moeder Lucy geloofde dat haar zoon was vermoord, waarschijnlijk door struikrovers, die veel voorkwamen in dat gebied. Moderne historici hebben het debat tot op de dag van vandaag voortgezet.
Wat de precieze omstandigheden van zijn dood ook waren, het verlies van Meriwether Lewis was zeker een tragedie, omdat Amerika het leven van een van zijn meest avontuurlijke en kundige geesten heeft moeten missen. Hoewel tijdelijk vergeten, hebben Meriwether Lewis en de expeditie die hij leidde de kennis van de vroege Republiek over het land achter de Mississippi enorm vergroot en ongetwijfeld bijgedragen aan de latere trend van westwaartse expansie.