CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Pramipexole is een non-ergot dopamine agonist met hoge relatieve in vitro specificiteit en volledige intrinsieke activiteit op de D2 subfamilie van dopamine receptoren, binding met hogere affiniteit aan D3 dan aan D2 of D4 receptor subtypes.
Ziekte van Parkinson
Het precieze werkingsmechanisme van pramipexole als behandeling voor de ziekte van Parkinson is onbekend, hoewel wordt aangenomen dat het verband houdt met het vermogen dopaminereceptoren in het striatum te stimuleren. Deze conclusie wordt ondersteund door elektrofysiologische studies bij dieren die hebben aangetoond dat pramipexole de snelheid van het vuren van striatale neuronen beïnvloedt via activering van dopaminereceptoren in het striatum en de substantia nigra, de plaats van neuronen die projecties naar het striatum zenden. De relevantie van binding van D3-receptoren bij de ziekte van Parkinson is onbekend.
Restless Legs Syndrome (RLS)
Het precieze werkingsmechanisme van MIRAPEX-tabletten als behandeling voor RLS is onbekend. Hoewel de pathofysiologie van RLS grotendeels onbekend is, zijn er neurofarmacologische aanwijzingen dat het dopaminerge systeem er primair bij betrokken is. Positron Emissie Tomografische (PET) studies suggereren dat een milde striatale presynaptische dopaminerge disfunctie betrokken kan zijn bij de pathogenese van RLS.
Pharmacodynamiek
Het effect van pramipexole op het QT-interval van het ECG werd onderzocht in een klinische studie bij 60 gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers. Alle proefpersonen begonnen de behandeling met 0,375 mg pramipexole met verlengde afgifte, eenmaal daags toegediend, en werden om de 3 dagen opgehoogd tot 2,25 mg en 4,5 mg per dag, een hogere titratiesnelheid dan aanbevolen in het etiket. Er werd geen dosis- of blootstellinggerelateerd effect op de gemiddelde QT-intervallen waargenomen; de studie had echter geen geldige beoordeling van de assaygevoeligheid. Het effect van pramipexole op QTc-intervallen bij hogere blootstellingen werd bereikt hetzij als gevolg van interacties met geneesmiddelen (bijv, met cimetidine), nierinsufficiëntie, of bij hogere doses is niet systematisch geëvalueerd.
Hoewel de gemiddelde waarden gedurende het onderzoek binnen de normale referentiebereiken bleven, stegen de systolische bloeddruk (SBP), de diastolische bloeddruk (DBP) en de polsslag bij proefpersonen die met pramipexole werden behandeld in het algemeen tijdens de snelle up-titratiefase, met respectievelijk 10 mmHg, 7 mmHg, en 10 spm hoger dan placebo. De hogere SBP, DBP en pulsfrequenties in vergelijking met placebo bleven gehandhaafd totdat de pramipexol-doses werden afgebouwd; de waarden op de laatste dag van de afbouw waren over het algemeen vergelijkbaar met de uitgangswaarden. Dergelijke effecten zijn niet waargenomen in klinische studies met patiënten met de ziekte van Parkinson, die werden getitreerd volgens de op het etiket vermelde aanbevelingen.
Farmacokinetiek
Pramipexole vertoont een lineaire farmacokinetiek over het klinische doseringsbereik. De terminale halfwaardetijd bedraagt ongeveer 8 uur bij jonge gezonde vrijwilligers en ongeveer 12 uur bij oudere vrijwilligers. Steady-state concentraties worden binnen 2 dagen na dosering bereikt.
Absorptie
Pramipexole wordt snel geabsorbeerd, waarbij de piekconcentraties in ongeveer 2 uur worden bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van pramipexol is groter dan 90%, wat erop wijst dat het goed wordt geabsorbeerd en weinig presystemisch metabolisme ondergaat. Voedsel heeft geen invloed op de mate van absorptie van pramipexole, hoewel de tijd van maximale plasmaconcentratie (Tmax) met ongeveer 1 uur wordt verhoogd wanneer het geneesmiddel tijdens een maaltijd wordt ingenomen.
Distributie
Pramipexole wordt uitgebreid gedistribueerd, met een distributievolume van ongeveer 500 L (variatiecoëfficiënt =20%). Het is voor ongeveer 15% gebonden aan plasma-eiwitten. Pramipexole verdeelt zich in de rode bloedcellen, zoals blijkt uit een erytrocyten/plasmaverhouding van ongeveer 2.
Metabolisme
Pramipexole wordt slechts in verwaarloosbare mate gemetaboliseerd (<10%). Er is geen specifieke actieve metaboliet geïdentificeerd in menselijk plasma of urine.
Eliminatie
Urinaire excretie is de belangrijkste eliminatieroute van pramipexole, waarbij 90% van een pramipexole-dosis wordt teruggevonden in de urine, bijna allemaal als onveranderd geneesmiddel. De renale klaring van pramipexol bedraagt ongeveer 400 ml/min (CV=25%), ongeveer driemaal zo hoog als de glomerulaire filtratiesnelheid. Derhalve wordt pramipexole uitgescheiden door de renale tubuli, waarschijnlijk door het organische kationentransportsysteem.
Pharmacokinetiek Bij Specifieke Populaties
Omdat de therapie met MIRAPEX tabletten wordt gestart met een lage dosis en geleidelijk naar boven wordt getitreerd op basis van klinische verdraagbaarheid om het optimale therapeutische effect te verkrijgen, is aanpassing van de initiële dosis op basis van geslacht, gewicht, ras of leeftijd niet nodig. Echter, nierinsufficiëntie, die een grote afname kan veroorzaken in het vermogen om pramipexole te elimineren, kan een aanpassing van de dosering noodzakelijk maken.
Geslacht
Pramipexole klaring is ongeveer 30% lager bij vrouwen dan bij mannen, maar dit verschil kan worden verklaard door verschillen in lichaamsgewicht. Er is geen verschil in halfwaardetijd tussen mannen en vrouwen.
Leeftijd
Pramipexole klaring neemt af met de leeftijd aangezien de halfwaardetijd en klaring ongeveer 40% langer en 30% lager zijn, respectievelijk, bij ouderen (65 jaar of ouder) in vergelijking met jonge gezonde vrijwilligers (jonger dan 40 jaar). Dit verschil is hoogstwaarschijnlijk te wijten aan de afname van de nierfunctie met de leeftijd, aangezien de pramipexole klaring gecorreleerd is met de nierfunctie, zoals gemeten door de creatinineklaring.
Ras
Er zijn geen raciale verschillen in metabolisme en eliminatie vastgesteld.
Patiënten met de ziekte van Parkinson
Een vergelijking van gegevens uit kruisstudies suggereert dat de klaring van pramipexole bij patiënten met de ziekte van Parkinson met ongeveer 30% kan zijn verminderd in vergelijking met gezonde oudere vrijwilligers. De reden voor dit verschil lijkt een verminderde nierfunctie bij Parkinson-patiënten te zijn, die verband kan houden met hun slechtere algemene gezondheid. De farmacokinetiek van pramipexole was vergelijkbaar tussen vroege en gevorderde Parkinson-patiënten.
Restless Legs Syndrome-patiënten
Een vergelijking van gegevens in kruisstudies suggereert dat het farmacokinetische profiel van pramipexole eenmaal daags toegediend bij RLS-patiënten vergelijkbaar is met het farmacokinetische profiel van pramipexole bij gezonde vrijwilligers.
Hepatic Impairment
De invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van pramipexole is niet geëvalueerd. Omdat ongeveer 90% van de herstelde dosis wordt uitgescheiden in de urine als onveranderd geneesmiddel, wordt niet verwacht dat leverinsufficiëntie een significant effect heeft op de eliminatie van pramipexol.
Renale insufficiëntie
De klaring van pramipexol was ongeveer 75% lager bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ongeveer 20 ml/min) en ongeveer 60% lager bij patiënten met matige insufficiëntie (creatinineklaring ongeveer 40 ml/min) in vergelijking met gezonde vrijwilligers . Bij patiënten met een variërende mate van nierinsufficiëntie correleert de pramipexole klaring goed met de creatinineklaring. Daarom kan creatinineklaring worden gebruikt als voorspeller van de mate van afname in pramipexole klaring.
Gedragsinteracties
Carbidopa/Levodopa
Carbidopa/levodopa had geen invloed op de farmacokinetiek van pramipexole bij gezonde vrijwilligers (N=10). Pramipexole veranderde de mate van absorptie (AUC) of de eliminatie van carbidopa/levodopa niet, hoewel het een toename van levodopa Cmax met ongeveer 40% veroorzaakte en een afname van Tmax van 2,5 tot 0,5 uur.
Selegiline
In gezonde vrijwilligers (N=11) had selegiline geen invloed op de farmacokinetiek van pramipexol.
Amantadine
Populatie-farmacokinetische analyses suggereren dat amantadine de orale klaring van pramipexol licht kan verminderen.
Cimetidine
Cimetidine, een bekende remmer van renale tubulaire secretie van organische basen via het kationische transportsysteem, veroorzaakte een 50% toename van de AUC van pramipexol en een 40% toename van de halfwaardetijd (N=12).
Probenecid
Probenecid, een bekende remmer van renale tubulaire secretie van organische zuren via de anionische transporter, had geen merkbare invloed op de farmacokinetiek van pramipexole (N=12).
Andere geneesmiddelen die via de nieruitscheiding worden uitgescheiden
Populatie farmacokinetische analyse suggereert dat gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die worden uitgescheiden door het kationische transportsysteem (bijv, cimetidine, ranitidine, diltiazem, triamterene, verapamil, kinidine en kinine) de orale klaring van pramipexol met ongeveer 20% vermindert, terwijl geneesmiddelen die door het anionische transportsysteem worden uitgescheiden (bv. cefalosporinen, penicillinen, indomethacine, hydrochloorthiazide en chloorpropamide) waarschijnlijk weinig effect hebben op de orale klaring van pramipexol. Andere bekende organische kationtransportsubstraten en/of -remmers (bijv. cisplatine en procaïnamide) kunnen ook de klaring van pramipexol verminderen.
CYP-interacties
Remmers van cytochroom P450-enzymen zullen naar verwachting geen invloed hebben op de eliminatie van pramipexol, omdat pramipexol niet merkbaar door deze enzymen wordt gemetaboliseerd, noch in vivo, noch in vitro. Pramipexol remt niet de CYP-enzymen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 en CYP3A4. Inhibitie van CYP2D6 werd waargenomen met een schijnbare Ki van 30 μM, wat aangeeft dat pramipexol CYP-enzymen niet remt bij plasmaconcentraties waargenomen na de klinische dosis van 4,5 mg/dag (1,5 mg TID).
Dierlijke toxicologie en / of farmacologie
Retinale pathologie bij ratten
Pathologische veranderingen (degeneratie en verlies van fotoreceptorcellen) werden waargenomen in het netvlies van albino-ratten in de 2-jarige carcinogeniciteitsstudie met pramipexole. Deze bevindingen werden voor het eerst waargenomen in week 76 en waren dosisafhankelijk bij dieren die 2 of 8 mg/kg/dag kregen (plasma-AUC’s gelijk aan 2,5 en 12,5 maal die bij de mens bij de MRHD). In een soortgelijk onderzoek bij gepigmenteerde ratten met 2 jaar blootstelling aan pramipexole in een dosis van 2 of 8 mg/kg/dag werd geen netvliesdegeneratie waargenomen. Dieren die het geneesmiddel toegediend kregen, hadden een dunner wordende buitenste kernlaag van het netvlies, die slechts iets groter was (volgens morfometrische analyse) dan die welke werd waargenomen bij ratten in de controlegroep.
Inderzoeksstudies toonden aan dat pramipexole de snelheid van schijfafsterving van de fotoreceptor staafcellen van het netvlies bij albino-ratten verminderde, wat gepaard ging met een verhoogde gevoeligheid voor de schadelijke effecten van licht. In een vergelijkende studie traden degeneratie en verlies van fotoreceptorcellen op bij albino-ratten na 13 weken behandeling met 25 mg/kg/dag pramipexole (54 maal de MRHD op mg/m2 basis) en constant licht (100 lux), maar niet bij gepigmenteerde ratten die aan dezelfde dosis en hogere lichtintensiteit (500 lux) werden blootgesteld. Het netvlies van albino-ratten wordt dus beschouwd als uniek gevoelig voor de schadelijke effecten van pramipexole en licht. Soortgelijke veranderingen in het netvlies traden niet op in een 2-jarig carcinogeniteitsonderzoek bij albinomuizen die werden behandeld met 0,3, 2 of 10 mg/kg/dag (0,3, 2,2 en 11 maal de MRHD op een mg/m2 basis). Evaluatie van de netvliezen van apen die 0,1, 0,5 of 2,0 mg/kg/dag pramipexole toegediend kregen (0,4, 2,2 en 8,6 maal de MRHD op mg/m2 basis) gedurende 12 maanden en van minivarkens die 0,3, 1 of 5 mg/kg/dag pramipexole toegediend kregen gedurende 13 weken, bracht ook geen veranderingen aan het licht.
De mogelijke betekenis van dit effect bij de mens is niet vastgesteld, maar kan niet worden veronachtzaamd omdat verstoring van een mechanisme dat universeel aanwezig is bij gewervelde dieren (d.w.z,
Fibro-osseuze proliferatieve laesies bij muizen
Een verhoogde incidentie van fibro-osseuze proliferatieve laesies trad op in de femur van vrouwelijke muizen die gedurende 2 jaar werden behandeld met 0,3, 2,0, of 10 mg/kg/dag (0,3, 2,2, en 11 maal de MRHD op mg/m2 basis). Soortgelijke laesies werden niet waargenomen bij mannelijke muizen of ratten en apen van beide geslachten die chronisch met pramipexole werden behandeld. De betekenis van deze laesie voor de mens is niet bekend.
Klinische studies
De ziekte van Parkinson
De effectiviteit van MIRAPEX-tabletten bij de behandeling van de ziekte van Parkinson werd geëvalueerd in een multinationaal geneesmiddelenontwikkelingsprogramma bestaande uit zeven gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken. Drie werden uitgevoerd bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium die niet gelijktijdig levodopa kregen, en vier werden uitgevoerd bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium die gelijktijdig levodopa kregen. Onder deze zeven onderzoeken leveren drie onderzoeken het meest overtuigende bewijs voor de effectiviteit van pramipexole bij de behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson die wel en patiënten die geen gelijktijdige levodopa kregen. Twee van deze drie onderzoeken includeerden patiënten met de ziekte van Parkinson in een vroeg stadium (die geen levodopa kregen), en één includeerde patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium die maximaal getolereerde doses levodopa kregen.
In alle onderzoeken diende de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), of een of meer van de subdelen ervan, als de primaire uitkomstbeoordelingsmaat. De UPDRS is een vierdelige multi-item beoordelingsschaal bedoeld om mentatie (deel I), activiteiten van het dagelijks leven (ADL) (deel II), motorische prestaties (deel III), en complicaties van de therapie (deel IV) te evalueren.
Deel II van de UPDRS bevat 13 vragen met betrekking tot ADL, die worden gescoord van 0 (normaal) tot 4 (maximale ernst) voor een maximale (slechtste) score van 52. Deel III van de UPDRS bevat 13 vragen met betrekking tot ADL, die worden gescoord van 0 (normaal) tot 4 (maximale ernst) voor een maximale (slechtste) score van 52. Deel III van de UPDRS bevat 27 vragen (voor 14 items) en wordt gescoord zoals beschreven voor deel II. Het is ontworpen om de ernst van de cardinale motorische bevindingen bij patiënten met de ziekte van Parkinson te beoordelen (bv, tremor, rigiditeit, bradykinesie, posturale instabiliteit, enz.), gescoord voor verschillende lichaamsregio’s, en heeft een maximale (slechtste) score van 108.
Studies bij patiënten met de vroege ziekte van Parkinson
Patiënten (N=599) in de twee studies van de vroege ziekte van Parkinson hadden een gemiddelde ziekteduur van 2 jaar, beperkte of geen voorafgaande blootstelling aan levodopa (in het algemeen geen in de voorafgaande 6 maanden), en er was geen sprake van het “aan-uit”-fenomeen en dyskinesie die kenmerkend zijn voor latere stadia van de ziekte.
Een van de twee vroege Parkinson-onderzoeken (N=335) was een dubbelblind, placebogecontroleerd, parallel onderzoek bestaande uit een 7 weken durende dosisescalatieperiode en een 6 maanden durende onderhoudsperiode. Patiënten konden selegiline, anticholinergica, of beide gebruiken, maar geen levodopa producten of amantadine. De patiënten werden gerandomiseerd naar MIRAPEX tabletten of placebo. Patiënten die werden behandeld met MIRAPEX tabletten hadden een startdosis van 0,375 mg per dag en werden getitreerd tot een maximaal getolereerde dosis, maar niet hoger dan 4,5 mg/dag in drie verdeelde doses. Aan het einde van de onderhoudsperiode van 6 maanden was de gemiddelde verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde op de UPDRS deel II (ADL) totaalscore 1,9 in de groep die MIRAPEX tabletten kreeg en -0,4 in de placebogroep, een verschil dat statistisch significant was. De gemiddelde verbetering vanaf de uitgangswaarde op de UPDRS deel III totaalscore was 5,0 in de groep die MIRAPEX tabletten kreeg en -0,8 in de placebogroep, een verschil dat ook statistisch significant was. Een statistisch significant verschil tussen de groepen ten gunste van MIRAPEX-tabletten werd gezien vanaf week 2 van de UPDRS deel II (maximale dosis 0,75 mg/dag) en vanaf week 3 van de UPDRS deel III (maximale dosis 1,5 mg/dag).
De tweede vroege Parkinson-studie (N=264) was een dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelle studie bestaande uit een dosis-escalatieperiode van 6 weken en een onderhoudsperiode van 4 weken. Patiënten konden selegiline, anticholinergica, amantadine of een combinatie hiervan gebruiken, maar geen levodopa producten. Patiënten werden gerandomiseerd naar 1 van de 4 vaste doses MIRAPEX tabletten (1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg, of 6,0 mg per dag) of placebo. Aan het einde van de onderhoudsperiode van 4 weken was de gemiddelde verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde op de UPDRS deel II totaalscore 1,8 bij de patiënten die werden behandeld met MIRAPEX tabletten, ongeacht de toegewezen doseringsgroep, en 0,3 bij de met placebo behandelde patiënten. De gemiddelde verbetering ten opzichte van de uitgangssituatie op de UPDRS-deel III-totaalscore was 4,2 bij de patiënten die werden behandeld met MIRAPEX-tabletten en 0,6 bij de met placebo behandelde patiënten. Er werd geen dosis-respons relatie aangetoond. De verschillen tussen de behandelingen op beide delen van de UPDRS waren statistisch significant in het voordeel van MIRAPEX tabletten voor alle doseringen.
Er werden geen verschillen in effectiviteit op basis van leeftijd of geslacht gevonden. Er waren te weinig niet-Kaukasische patiënten om het effect van ras te evalueren. Patiënten die selegiline of anticholinergica kregen, hadden een respons die vergelijkbaar was met die van patiënten die deze geneesmiddelen niet kregen.
Studies bij patiënten met de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium
In de studie bij de ziekte van Parkinson in een gevorderd stadium waren de primaire beoordelingen de UPDRS en dagelijkse dagboeken waarin de hoeveelheden “aan”- en “uit”-tijd werden gekwantificeerd.
Patiënten in het onderzoek naar de ziekte van Parkinson voor gevorderden (N=360) hadden een gemiddelde ziekteduur van 9 jaar, waren gedurende lange perioden (gemiddeld 8 jaar) blootgesteld aan levodopa, gebruikten gelijktijdige levodopa tijdens het onderzoek en hadden “aan-uit”-perioden.
Het onderzoek naar de ziekte van Parkinson voor gevorderden was een dubbelblind, placebogecontroleerd, parallel onderzoek bestaande uit een dosisescalatieperiode van 7 weken en een onderhoudsperiode van 6 maanden. Alle patiënten werden gelijktijdig behandeld met levodopa en konden daarnaast ook selegiline, anticholinergica, amantadine of een combinatie daarvan gebruiken. Patiënten die werden behandeld met MIRAPEX tabletten hadden een startdosis van 0,375 mg/dag en werden getitreerd tot een maximaal getolereerde dosis, maar niet hoger dan 4,5 mg/dag in drie verdeelde doses. Op geselecteerde tijdstippen tijdens de onderhoudsperiode van 6 maanden werd patiënten gevraagd om de hoeveelheid “uit”, “aan” of “aan met dyskinesie” tijd per dag te registreren gedurende een aantal opeenvolgende dagen. Aan het einde van de onderhoudsperiode van 6 maanden was de gemiddelde verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde op de UPDRS deel II totaalscore 2,7 in de groep behandeld met MIRAPEX tabletten en 0,5 in de placebogroep, een verschil dat statistisch significant was. De gemiddelde verbetering ten opzichte van de uitgangssituatie op de UPDRS deel III totaalscore was 5,6 in de met MIRAPEX-tabletten behandelde groep en 2,8 in de placebogroep, een verschil dat statistisch significant was. Een statistisch significant verschil tussen de groepen ten gunste van MIRAPEX-tabletten werd gezien op week 3 van de UPDRS deel II (maximale dosis 1,5 mg/dag) en op week 2 van de UPDRS deel III (maximale dosis 0,75 mg/dag). Doseringsreductie van levodopa was toegestaan tijdens dit onderzoek indien dyskinesie (of hallucinaties) werden ontwikkeld; levodopa doseringsreductie trad op bij 76% van de patiënten die werden behandeld met MIRAPEX tabletten versus 54% van de placebopatiënten. Gemiddeld werd de levodopedodosis met 27% verlaagd.
Het gemiddelde aantal “vrije” uren per dag tijdens de baseline was 6 uur voor beide behandelingsgroepen. Tijdens de gehele studie hadden patiënten die werden behandeld met MIRAPEX tabletten gemiddeld 4 “off” uren per dag, terwijl patiënten die werden behandeld met placebo 6 “off” uren per dag bleven ervaren.
Er werden geen verschillen in effectiviteit op basis van leeftijd of geslacht gevonden. Er waren te weinig niet-Kaukasische patiënten om het effect van ras te evalueren.
Restless Legs Syndrome
De werkzaamheid van MIRAPEX tabletten bij de behandeling van RLS werd geëvalueerd in een multinationaal geneesmiddelenontwikkelingsprogramma bestaande uit 4 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. Dit programma omvatte ongeveer 1000 patiënten met matige tot ernstige RLS; patiënten met RLS secundair aan andere aandoeningen (b.v. zwangerschap, nierfalen en anemie) werden uitgesloten. Alle patiënten kregen MIRAPEX tabletten (0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, of 0,75 mg) of placebo toegediend, eenmaal daags 2-3 uur voor het naar bed gaan. In de 4 studies was de gemiddelde duur van RLS 4,6 jaar (range van 0 tot 56 jaar), de gemiddelde leeftijd was ongeveer 55 jaar (range van 18 tot 81 jaar), en ongeveer 66,6% was vrouw.
De belangrijkste diagnostische criteria voor RLS zijn: een drang om de benen te bewegen, gewoonlijk vergezeld van of veroorzaakt door een ongemakkelijk en onaangenaam gevoel in de benen; de symptomen beginnen of verergeren tijdens perioden van rust of inactiviteit zoals liggen of zitten; de symptomen worden geheel of gedeeltelijk verlicht door beweging zoals lopen of strekken ten minste zolang de activiteit voortduurt; en de symptomen zijn erger of treden alleen ’s avonds of ’s nachts op. Moeilijk in slaap vallen kan vaak geassocieerd worden met symptomen van RLS.
De twee uitkomstmaten die gebruikt werden om het effect van de behandeling te beoordelen waren de International RLS Rating Scale (IRLS Scale) en een Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) beoordeling. De IRLS Schaal bevat 10 items die ontworpen zijn om de ernst van de sensorische en motorische symptomen, slaapstoornissen, slaperigheid overdag, en de impact op de activiteiten van het dagelijks leven en de stemming geassocieerd met RLS te beoordelen. Het bereik van de scores is 0 tot 40, waarbij 0 de afwezigheid van RLS symptomen betekent en 40 de meest ernstige symptomen. De CGI-I is ontworpen om klinische vooruitgang (globale verbetering) te beoordelen op een 7-punts schaal.
In Studie 1 werden vaste doses MIRAPEX tabletten vergeleken met placebo in een studie met een duur van 12 weken. In totaal werden 344 patiënten gelijkmatig gerandomiseerd naar de 4 behandelingsgroepen. Patiënten die werden behandeld met MIRAPEX tabletten (n=254) hadden een startdosis van 0,125 mg/dag en werden getitreerd naar één van de drie gerandomiseerde doses (0,25, 0,5, 0,75 mg/dag) in de eerste drie weken van de studie. De gemiddelde verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde op de totale score van de IRLS-schaal en het percentage van CGI-I responders voor elk van de MIRAPEX tabletten behandelingsgroepen in vergelijking met placebo zijn samengevat in Tabel 8. Alle behandelingsgroepen bereikten een statistisch significante superioriteit ten opzichte van placebo voor beide eindpunten. Er was geen duidelijk bewijs van een dosis-respons over de 3 gerandomiseerde dosisgroepen.
Tabel 8 Gemiddelde veranderingen van basislijn tot week 12 in IRLS Score en CGI-I (Studie 1)
| MIRAPEX 0.25 mg | MIRAPEX 0,5 mg | MIRAPEX 0.75 mg | MIRAPEX Totaal | Placebo | ||
| Na. Patiënten | 88 | 79 | 87 | 254 | 85 | |
| IRLS score | -13.1 | -13.4 | -14.4 | -13.4 | -13.6 | -9.4 |
| CGI-I responders* | 74.7% | 67.9% | 72.9% | 72.0% | 51.2% | |
| *CGI-I responders = “veel verbeterd” en “zeer veel verbeterd” | ||||||
Studie 2 was een gerandomiseerd-onttrekkingsonderzoek, bedoeld om de aanhoudende werkzaamheid van pramipexole voor de behandeling van RLS na een periode van zes maanden aan te tonen. RLS-patiënten die reageerden op de behandeling met MIRAPEX-tabletten in een voorafgaande open-label behandelingsfase van 6 maanden (gedefinieerd als een CGI-I-beoordeling van “zeer veel verbeterd” of “veel verbeterd” in vergelijking met de uitgangswaarde en een IRLS-score van 15 of lager) werden gerandomiseerd om ofwel voortgezette actieve behandeling (n=78) of placebo (n=69) gedurende 12 weken te ontvangen. Het primaire eindpunt van deze studie was de tijd tot het falen van de behandeling, gedefinieerd als elke verslechtering op de CGI-I score samen met een IRLS Scale totaalscore van meer dan 15.
Bij patiënten die hadden gereageerd op een 6 maanden durende open-label behandeling met MIRAPEX tabletten, leidde de toediening van placebo tot een snelle daling van hun algehele condities en terugkeer van hun RLS symptomen. Aan het einde van de observatieperiode van 12 weken had 85% van de met placebo behandelde patiënten de behandeling gestaakt, vergeleken met 21% behandeld met geblindeerde pramipexole, een verschil dat zeer statistisch significant was. Het merendeel van de mislukte behandelingen vond plaats binnen 10 dagen na randomisatie. Voor de gerandomiseerde patiënten was de verdeling van de doses: 7 op 0,125 mg, 44 op 0,25 mg, 47 op 0,5 mg, en 49 op 0,75 mg.
Studie 3 was een 6 weken durende studie, waarbij een flexibele dosis MIRAPEX-tabletten werd vergeleken met placebo. In deze studie werden 345 patiënten gerandomiseerd in een 2:1 verhouding naar MIRAPEX tabletten of placebo. De gemiddelde verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde op de totale score van de IRLS-schaal was -12 voor de met MIRAPEX behandelde patiënten en -6 voor de met placebo behandelde patiënten. Het percentage CGI-I responders was 63% voor de met MIRAPEX behandelde patiënten en 32% voor de met placebo behandelde patiënten. De verschillen tussen de groepen waren statistisch significant voor beide uitkomstmaten. Voor de patiënten gerandomiseerd naar MIRAPEX tabletten, was de verdeling van de bereikte doses als volgt: 35 op 0,125 mg, 51 op 0,25 mg, 65 op 0,5 mg, en 69 op 0,75 mg.
Studie 4 was een 3 weken durende studie, waarbij 4 vaste doses MIRAPEX tabletten, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, en 0,75 mg, werden vergeleken met placebo. Ongeveer 20 patiënten werden gerandomiseerd naar elk van de 5 dosisgroepen. De gemiddelde verbetering ten opzichte van de uitgangssituatie op de totale score van de IRLS-schaal en het percentage van CGI-I responders voor elk van de MIRAPEX tabletten behandelingsgroepen in vergelijking met placebo zijn samengevat in Tabel 9. In deze studie was de 0,125 mg dosisgroep niet significant verschillend van placebo. Gemiddeld presteerde de 0,5 mg dosisgroep beter dan de 0,25 mg dosisgroep, maar er was geen verschil tussen de 0,5 mg en 0,75 mg dosisgroepen.
Tabel 9 Gemiddelde veranderingen van basislijn tot week 3 in IRLS Score en CGI-I (Studie 4)
| MIRAPEX 0.125 mg | MIRAPEX 0,25 mg | MIRAPEX 0,5 mg | MIRAPEX 0.75 mg | MIRAPEX Totaal | Placebo | |
| Na. Patiënten | 21 | 22 | 21 | 86 | 21 | |
| IRLS score | -11.7 | -15.3 | -17.6 | -15.2 | -15.0 | -6.2 |
| CGI-I responders* | 61.9% | 68.2% | 86.4% | 85.7% | 75,6% | 42.9% |
| *CGI-I responders = “veel verbeterd” en “zeer veel verbeterd” | ||||||
Er werden geen verschillen in effectiviteit op basis van leeftijd of geslacht geconstateerd. Er waren te weinig niet-Kaukasische patiënten om het effect van ras te evalueren.