Heading

Discussie

Aminozuren, de producten van endogene en exogene eiwitvertering, worden door hepatische transaminering en oxidatieve deaminering afgebroken tot ammoniak, dat vervolgens wordt omgezet in ureum en door de nieren wordt uitgescheiden. Elke verstoring van deze stikstofuitscheidingscyclus (fig. 2) kan hyperammonemie en het klinische syndroom van encefalopathie veroorzaken.

Ten eerste kan de cyclus niet in staat zijn een normale stikstofbelasting te verwerken (bijvoorbeeld een specifiek enzymdefect of levercelfalen met een slechte leverfunctie tot gevolg); ten tweede kan, hoewel de leverfunctie normaal is, een stikstofoverschot (bijvoorbeeld door een maag-darmbloeding of een urinedivery) de uitscheidingscapaciteit van de lever oververzadigen; of ten derde kan de stikstofbelasting de lever omzeilen en via een portosystemische shunt rechtstreeks in de systemische circulatie terechtkomen. Encefalopathie wordt het meest gezien bij patiënten met levercirrose, waarbij het probleem te wijten is aan een combinatie van verminderde capaciteit als gevolg van levercelschade en portosystemische shunting van de verhoogde stikstofbelasting.12 Hoewel hyperammonemie aanwezig is bij de meerderheid van de patiënten met leverencefalopathie,3 is dit niet altijd het geval en de onderliggende neuropathofysiologie blijft het onderwerp van verder onderzoek en debat.24-6 De productie van valse transmitters, activering van centrale (γ-aminoboterzuur-benzodiazepine-receptoren door endogene liganden, veranderd cerebraal metabolisme, gestoorde activiteit van de Na+/K+ ATPase, en zinktekort met afzetting van mangaan in de basale ganglia zijn alle voorgesteld als mogelijke bijdragende factoren bij de ontwikkeling van encefalopathie bij cirrotische patiënten.2

Niet-hepatische oorzaken van hyperammonemie kunnen zich presenteren met een identiek klinisch syndroom (tabel 1). Hoewel zeldzaam, kan de onderliggende oorzaak omkeerbaar en mogelijk geneesbaar zijn, of kan specifieke therapie naast de algemene maatregelen om hyperammonemie te verminderen geïndiceerd zijn – daarom kan snelle herkenning levensreddend zijn.

Het eerste geval had een zeer ongebruikelijke vasculaire afwijking die zich zowel radiologisch als klinisch anders gedroeg dan klassieke poortadertrombose. Op de angiografie van het mesenterium was geen stroming door de poortader te zien, maar het contrast ging door een sterk vergrote inferieure mesenteriale vene en vormde een grote shunt met de rectale venen en de systemische circulatie, waardoor, ondanks een normale leverfunctie, de aanzienlijke hoeveelheid eiwit die na een gastro-intestinale bloeding in de mesenteriale bloedtoevoer was opgenomen, via de inferieure vena cava rechtstreeks in de systemische circulatie werd gerangeerd, wat tot hyperammonemie leidde. Over de oorzaak van deze vasculaire afwijking kan nog worden gespeculeerd. De meest voorkomende oorzaak van een afwezige poortader is poortadertrombose bij de geboorte, secundair aan een infectie.7 Gewoonlijk leidt dit, als er geen rekanalisatie heeft plaatsgevonden, tot de vorming van collaterale vaten in de regio van de poortader, die in dit geval niet aanwezig waren. Congenitale afwezigheid van de poortader8 of congenitale pancreatitis kunnen ook een verklaring zijn voor sommige van de radiologische bevindingen. De vorming van zo’n grote inferieure mesenteriale ader kan een primaire vasculaire malformatie in de hand werken, hoewel de aanwezigheid van andere aangeboren afwijkingen in dat geval te verwachten zou zijn.8 Deze situatie verschilt van de extrahepatische shunting die optreedt, gewoonlijk via meerdere collaterale vaten, bij chronische leverziekte die gepaard gaat met portale hypertensie, of van iatrogene portosystemische shunts, hoewel hyperammonemie het gevolg is van hetzelfde mechanisme van leverbypass.

Hyperammonemie die optreedt als een metabolische complicatie van chirurgie om een urinediverleiding tot stand te brengen, is goed bekend.9-11 Het langere darmsegment dat aan de urine wordt blootgesteld, kan verklaren waarom dit vaker optreedt na ureterosigmoïdostomie dan na ileale conduitsneden.12 Ammoniak wordt gevormd in het colonlumen, door de bacteriële afbraak van de grote hoeveelheden stikstofhoudende verbindingen die in de urine worden uitgescheiden. De productie wordt bevorderd door de aanwezigheid van ureaseproducerende, Gram-negatieve bacillen.1314 Aangezien de omleiding zijn veneuze drainage behoudt, passeert ammoniak de colonwand en wordt geabsorbeerd in de portale circulatie. Bij de meeste patiënten met een normale leverfunctie wordt het teveel aan ammoniak door het levermetabolisme – via de ureumcyclus – uitgescheiden (fig. 3). Hyperammoniakemie, voldoende om tot encefalopathie te leiden, kan echter ook bij patiënten met een normale leverfunctie optreden.15 Verhoogde ammoniakproductie, voldoende om de uitscheidingswegen in de lever te oververzadigen – bijvoorbeeld door de inwerking van ureumsplitsende bacteriën of een vertraagde colonpassage; rechtstreekse diffusie van ammoniak in de vena cava inferior langs de lever (via de hemorroïdale aders na een urinediverlectie of de inwendige iliacale aders in het geval van een neurogene blaas); en verminderde metabolische activiteit bij asymptomatische vrouwen die heterozygoot zijn voor ornithine transcarbamylase deficiëntie16 zijn allemaal voorgesteld als mogelijke mechanismen om deze waarneming te verklaren bij patiënten die een omleidingsoperatie hebben ondergaan.

Aangeboren stofwisselingsstoringen benadrukken de belangrijke rol van de ureumcyclus (fig. 3) bij de uitscheiding van ammoniak.4 Als gevolg van de onderbreking van de ureumsynthese treedt hyperammonemie op, samen met een accumulatie van andere metabolische intermediairen, afhankelijk van het punt waarop de biochemische route is geblokkeerd. Ornithine transcarbamylase deficiëntie is de meest voorkomende van deze erfelijke aandoeningen en onderscheidt zich door het hoge niveau van urine-o-rotinezuur, dat optreedt als gevolg van de omleiding van carbamoylfosfaat via de cytosolische pyrimidine synthetische route.4 De meerderheid van de getroffen mannen presenteert zich in de neonatale periode en de dood is niet ongewoon voor de leeftijd van 1 jaar. Er zijn echter een aantal meldingen van ornithine transcarbamylase deficiëntie bij oudere kinderen of volwassenen, waaronder zowel homozygote mannelijke als heterozygote vrouwelijke patiënten.17-20 Bij deze laatste groep kan de ornithine transcarbamylase enzymactiviteit sterk variëren en treden de symptomen vaak op tijdens perioden van fysiologische stress-bijvoorbeeld bij de bevalling, na een operatie, of tijdens infectieziekten. Oudere patiënten hebben een verhoogde kans op overlijden bij presentatie, vaak als gevolg van vertragingen in de diagnose.21 In de meeste gevallen presenteert hyperammonemie zich zonder bewijs van substantiële leverdisfunctie.41820

De klinische kenmerken van hyperammonemie zijn zeer variabel en vaak episodisch. Subtiele persoonlijkheidsveranderingen, verwardheid, prikkelbaarheid, ataxie, of visuele stoornissen kunnen vroege tekenen zijn. Braken, lethargie en hyperventilatie zijn alternatieve symptomen. Vroegtijdige herkenning is vaak moeilijk en daarom komen de gevallen bij een groot aantal verschillende specialismen terecht en kunnen zij onopgemerkt blijven. Onbehandelde hyperammonemie kan leiden tot verhoogde intracraniële druk, toevallen, coma en uiteindelijk de dood. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan de vraag of er eerdere episoden zijn geweest of een familiegeschiedenis met soortgelijke symptomen. Het herkennen in de voorgeschiedenis van factoren die kunnen predisponeren voor hyperammonemie (tabel 1) kan ook helpen bij het stellen van een vroege diagnose.

Routinematig onderzoek is vaak niet nuttig en het meten van het ammoniakgehalte in het bloed is de sleutel tot een vroege diagnose. Hoewel waarden van meer dan 150 μmol/l meestal worden gezien bij encefalopathiepatiënten, correleren de bloedwaarden niet altijd met de klinische graad van encefalopathie. Bij de interpretatie van het resultaat moet daarom rekening worden gehouden met de klinische toestand van de patiënt en met de resultaten van andere onderzoeken, waaronder een volledige metabole screening als een erfelijke stofwisselingsstoornis wordt vermoed. Niet-gehemolyseerde, gehepariniseerde veneuze monsters die snel in het laboratorium worden verwerkt, geven optimale resultaten waarbij onnauwkeurigheden als gevolg van monsteropslag worden vermeden. In de meeste biochemische laboratoria zijn betrouwbare metingen beschikbaar met behulp van een specifiek ionenselectief elektrodesysteem of een geautomatiseerde enzymmethode.22 Als de diagnose hyperammonemie eenmaal is gesteld, kan de ammoniakspiegel in het bloed vervolgens worden gebruikt om de respons op de behandeling te volgen, waarbij de klinische verbetering meestal gelijk opgaat met de daling van de spiegel. Onderzoek naar de onderliggende leverfunctie of geassocieerde zuur-basestoornissen, bijvoorbeeld hyperchloraemische alkalose bij patiënten met omleidingen van de urinewegen, is nuttig. Elektro-encephaografische kenmerken kunnen wijzen op een diffuse encefalitis of op epileptiforme activiteit. Computertomografie of MRI hersenscans kunnen cerebraal oedeem aantonen, hoewel dit geen constante bevinding is.911Strocytzwelling, met hoge astrocyt glutamineconcentraties, aantoonbaar bij experimentele hyperammonemie, kan osmotisch werken om cerebraal oedeem te produceren. Verhoogde glutamineconcentraties in de CSF zijn ook geregistreerd.4

Het vaststellen van de onderliggende oorzaak is van vitaal belang voor het voorkomen van nieuwe episoden en het plannen van definitieve procedures om de oorzakelijke factoren ongedaan te maken. Een dergelijke interventie is mogelijk curatief. Tijdens het diagnostisch onderzoek worden algemene maatregelen genomen om de hyperammonemie te verminderen, zoals bij de behandeling van hepatische encefalopathie. Beperking op korte termijn van het eiwitgehalte in de voeding of vervanging van dierlijke door plantaardige eiwitbronnen en het gebruik van niet-absorbeerbare disachariden, bijvoorbeeld lactulose en lactilol (die werken door hun osmotische cathartische werking) verminderen de voedings- en endogene stikstofbelasting vanuit het darmlumen.2 De endogene eiwitafbraak kan verder worden onderdrukt door een hoge orale inname van koolhydraten of door intraveneuze 10% tot 20% druivensuiker met zo nodig insuline toe te dienen om de bloedglucoseconcentratie onder controle te houden. Antibiotische behandeling, bijvoorbeeld met neomycine of metronidazol, kan bijzonder effectief zijn wanneer infectie met ureumsplitsende bacteriën wordt vermoed. Adequate ondersteunende zorg, inclusief beademing indien coma ontstaat, is essentieel om tijd te geven om de onderliggende pathofysiologie op te helderen. Voor patiënten met ornithine transcarbamylase deficiëntie kan natriumbenzoaat nuttig zijn. Dit wordt oraal of intraveneus toegediend en wordt uitgescheiden als zijn glycineconjugaat, hippurinezuur, waardoor de stikstofexcretie toeneemt. Natriumfenylacetaat kan ook effectief zijn.4 In gevallen die resistent zijn tegen behandeling is hemodialyse succesvol gebleken.21 Voorzichtigheid is geboden bij de hyperammonemiepatiënt met aanvallen die het gevolg zijn van een verhoogde intracraniële druk, aangezien bepaalde anti-epileptica, bijvoorbeeld natriumvalproaat, hyperammonemie kunnen verergeren en het beste vermeden kunnen worden.23

Het identificeren van een onderliggende genetische oorzaak heeft belangrijke implicaties. Wanneer een geval van ornithine transcarbamylase deficiëntie is geïdentificeerd, kunnen door screening lijders en draagsters binnen de familiestamboom worden opgespoord. Allopurinol veroorzaakt bij vrouwelijke dragers een grotere urine-uitscheiding van orootzuur en orotidine dan normaal en vormt de basis van een goedkopere, aanvaardbare biochemische test op heterozygotie; het is echter mogelijk dat sommige dragers hiermee niet worden geïdentificeerd. Enzymatests op leverbiopsiestalen, koppelingsanalyse of het zoeken naar specifieke mutaties in het gen voor ornithine transcarbamylase op het X-chromosoom kunnen ook worden gebruikt.4 Eenmaal herkend, hebben late onset vormen van de ureumcyclusziekten een betere prognose, grotendeels als gevolg van het nemen van preventieve maatregelen en het eerder herkennen van exacerbaties. De onderhoudsbehandeling tussen encefalopathische episoden omvat eiwitbeperking via de voeding, en zelden de noodzaak van natriumbenzoaat.