Wat zijn periodieke koortssyndromen?
Periodieke koortssyndromen zijn aandoeningen waarbij de patiënt terugkerende episoden van koorts ervaart met bijbehorende ontstekingsverschijnselen, in afwezigheid van infectie, allergie, maligniteit, immunodeficiëntie of auto-immuunziekten. Zij vormen een categorie van auto-inflammatoire syndromen.
Familiale mediterrane koorts (FMF) is de meest voorkomende en bekendste van de erfelijke periodieke koortssyndromen. Erfelijke (genetische) vormen van periodieke koortssyndromen worden ook wel erfelijke recidiverende koortssyndromen genoemd. Er zijn ook niet-familiaire syndromen beschreven.
Wat zijn de erfelijke periodieke koortssyndromen, wie krijgt ze en waarom?
Periodieke koortssyndromen kunnen genetische aandoeningen zijn. Daarom komen sommige periodieke koortssyndromen overwegend voor bij specifieke raciale groepen. Familiaire mediterrane koorts, bijvoorbeeld, treft rassen die afkomstig zijn uit het oostelijke Middellandse-Zeegebied.
De erfelijke periodieke koortssyndromen kunnen worden ingedeeld naar het type overerving:
- autosomaal recessief
- autosomaal dominant
autosomaal recessieve periodieke koortssyndromen
Genetische aandoeningen met dit type overerving vereisen twee kopieën van het afwijkende gen; één kopie geërfd van elke ouder. Hoewel het defecte gen gewoonlijk bij elke ouder hetzelfde is, kan de eigenlijke mutatie verschillend zijn, d.w.z. heterogene homozygoten of samengestelde heterozygoten. De ouders zijn asymptomatische dragers van het defect.
Autosomaal recessieve periodieke koortssyndromen met huidbetrokkenheid zijn onder meer:
- Familiaire mediterrane koorts (FMF): MIM 249100
- Hyperimmunoglobulinaemie D-syndroom (hyperIgD-syndroom, HIDS): MIM 260920
Autosomaal dominante periodieke koortssyndromen
Een enkel exemplaar van het defecte gen is nodig om symptomen en verschijnselen van een autosomaal dominant periodiek koortssyndroom te ontwikkelen. Daarom wordt de aandoening meestal geërfd van een aangedane ouder of, wat minder vaak voorkomt, is het gevolg van een spontane mutatie bij het aangedane kind.
Autosomaal dominante periodieke koortssyndromen met huidbetrokkenheid zijn onder meer:
- Tumornecrosefactorreceptor-geassocieerde periodieke koorts (TRAPS): MIM 142680
- Cryopyrine-geassocieerde periodieke koortssyndromen (CAPS)
- Familiair koud autoinflammatoir syndroom (FCAS): MIM 120100
- Muckle-Wells-syndroom (MWS): MIM 191900
- NOMID/CINCA: MIM 607115
Moleculaire biologie van periodieke koortssyndromen
Het defecte gen is geïdentificeerd voor deze erfelijke periodieke koortssyndromen. Het defecte gen is voor elk syndroom anders, met uitzondering van de drie klinisch verschillende syndromen die nu zijn geclusterd als de cryopyrine-geassocieerde periodieke koortssyndromen (CAPS).
Alle periodieke koortssyndromen resulteren in overstimulatie van het aangeboren immuunsysteem, meestal als gevolg van overactiviteit van interleukine 1.
Wat zijn de niet-erfelijke periodieke koortssyndromen, wie krijgt ze en waarom?
Niet-erfelijke periodieke koortssyndromen met huidbetrokkenheid zijn onder andere:
- PFAPA-syndroom
- Schnitzler-syndroom
De oorzaak van deze syndromen is nog niet bekend.
Hoe presenteren periodieke koortssyndromen zich klinisch?
Het enige klinische kenmerk dat alle periodieke koortssyndromen gemeen hebben, zijn de terugkerende episoden van koorts in afwezigheid van infectie, auto-immuunziekte of maligniteit.
De frequentie van de koortsaanvallen kan per individu en syndroom variëren van dagelijks tot eens in de tien jaar. De duur van de koorts tijdens een aanval kan uren duren of vrijwel continu zijn, maar is meestal typerend voor een bepaald syndroom. De hoogte van de koorts kan variëren van een lichte verhoging van de temperatuur tot meer dan 40 graden Celsius.
De leeftijd waarop de koortsaanvallen beginnen, varieert ook sterk tussen de verschillende syndromen, waarbij sommige bij of kort na de geboorte beginnen, maar andere zelfs tot op middelbare leeftijd worden uitgesteld.
Bij sommige periodieke koortssyndromen zijn er welbekende uitlokkers voor een koortsaanval, zoals een algemene blootstelling aan kou die koorts veroorzaakt bij het familiaire koude auto-inflammatoire syndroom (FCAS). Maar bij andere syndromen is er geen aanleiding gevonden.
De meeste periodieke koortssyndromen gaan gepaard met symptomen en tekenen van ontsteking die gelijktijdig met de koorts optreden. Meestal gaat het om de serosale oppervlakken, de gewrichten, de ogen en de huid. Bij sommige vormen is het overheersende symptoom ernstige buikpijn, die vaak leidt tot onnodige kijkoperaties. Bij andere vormen kan gewrichts- of neurologische aantasting leiden tot ernstige invaliditeit.
De kwaliteit van leven kan ernstig worden aangetast, vooral als de koortsaanvallen frequent zijn of bij vormen van periodieke-koortssyndroom waarbij gewrichts- of neurologische complicaties optreden.
Bij sommige periodieke-koortssyndromen ontwikkelt zich secundaire systemische amyloïdose, die kan leiden tot levensbedreigende complicaties.
Hoe worden erfelijke periodieke koortssyndromen gediagnosticeerd?
Periodieke koortssyndromen moeten klinisch worden vermoed wanneer de patiënt zich presenteert met terugkerende episoden van koorts die gepaard gaan met andere ontstekingsverschijnselen. Dit kan echter moeilijk zijn als de aanvallen zeer onregelmatig zijn, bijvoorbeeld eens in de paar jaar, of voortdurend. Een familieanamnese van dergelijke episoden is niet altijd aanwezig, maar is nuttig indien bekend.
Periodieke koortssyndromen kunnen alleen worden overwogen nadat infecties, allergieën, maligniteiten, immunodeficiënties en auto-immuunziekten zijn uitgesloten.
Bij kinderen kan het moeilijk zijn erfelijke periodieke koortsen te onderscheiden van het veel vaker voorkomende PFAPA-syndroom, omdat er overlappende klinische kenmerken zijn. De Gaslini-score kan helpen bij het identificeren van degenen die het meeste baat hebben bij genetisch onderzoek, en vervolgens bij het bepalen van de volgorde waarin de genen moeten worden gesequenced.
Sommige specifieke periodieke koortssyndromen kunnen worden gediagnosticeerd met biochemische tests of challenge met de bekende trigger. Een voorbeeld van het eerste is HIDS, dat typisch wordt geassocieerd met een zeer hoog IgD-gehalte in het bloed. Het uitlokken van een aanval binnen enkele uren na een algemene blootstelling aan koude bij FCAS is een voorbeeld van de tweede categorie.
Genetische tests zijn vaak definitief als ze positief zijn, maar niet alle mutaties zijn bekend of gemakkelijk op te sporen. Een negatieve test sluit de diagnose niet uit. In deze gevallen moet de diagnose worden gesteld op grond van klinische criteria. Genetische tests van de MEFV-, TNFRSF1A- en MVK-genen detecteren een mutatie bij 20% van de patiënten met klinische symptomen die wijzen op een periodiek koorts syndroom.
Een snelle en volledige reactie op een therapie kan de klinische diagnose ondersteunen. Familiaire mediterrane koorts (FMF) reageert in meer dan 90% van de gevallen op colchicine. Interleukine-1-blokkade met biologische middelen resulteert in dramatische oplossing van de symptomen binnen enkele uren na de eerste injectie bij sommige specifieke syndromen.
Behandeling van erfelijke periodieke koortssyndromen
Acute aanvallen van erfelijke periodieke koortssyndromen worden gewoonlijk behandeld met bedrust, ontstekingsremmers, pijnstillers en soms systemische corticosteroïden. De koorts reageert niet op aspirine of paracetamol.
Het vermijden van triggers, indien bekend, kan de frequentie van de aanvallen verminderen. Lijders aan het familiair kou-geassocieerd syndroom (FCAS) verhuizen bijvoorbeeld vaak naar een gematigd klimaat om koude winters en hete zomers te vermijden.
Om koortsaanvallen te voorkomen, de levenskwaliteit te verbeteren en complicaties op lange termijn tot een minimum te beperken, kan bij sommige vormen continue behandeling nodig zijn. Naast colchicine voor familiaire mediterrane koorts worden de erfelijke periodieke koortssyndromen behandeld met biologische middelen, zoals anakinra, die via een onderhuidse injectie worden toegediend. De behandeling moet zo vroeg mogelijk worden gestart om de ontwikkeling van levensbedreigende complicaties bij dergelijke periodieke koortssyndromen te voorkomen.