8.17.1.1.2 Phosphodiesterase 4 (PDE-4)
De familie van PDE-4 zijn cyclisch adenosinefosfaat (cAMP) hydrolyserende enzymen die bestaan uit ten minste vier subtypen (PDE-4 A, PDE-4 B, PDE-4 C, en PDE-4 D) die voornamelijk tot expressie komen in immuuncellen. Zij zijn betrokken bij de regulering van een reeks cellulaire processen. De PDE-route vertegenwoordigt een van de meest prominente mechanismen voor de afbraak van cAMP, een belangrijke tweede boodschapper op celniveau. Hoge intracellulaire concentraties van de tweede boodschapper cAMP veroorzaken ontstekingsremmende signalen en remming van PDE-4 leidt dus tot verhoogde intracellulaire cAMP-niveaus, die de ontstekingsremmende eigenschappen van PDE-4-remmers leveren.
PDE-4 A en PDE-4 B zijn de voornaamste subtypes die bij ontstekingen betrokken zijn. De rol van PDE-4 C, met zijn zeer lage expressieniveaus, is onduidelijk. De correlatie van remming van PDE-4 D met emesis is consistent met de expressie ervan in de hersenen en met studies in knock-outmuizen die een verminderd of geen emesisch potentieel lieten zien. Helaas is de subtype selectiviteit voor klinische PDE-4 remmers niet door onafhankelijke groepen gerapporteerd, waardoor de validiteit van dit doelwit met grote onzekerheid is omgeven.
Remmers van zowel p38α MAPK als PDE-4 werden oorspronkelijk beschouwd als veelbelovende geneesmiddelen voor de behandeling van ontstekingsziekten. In diermodellen leverden PDE-4-remmers zowel bronchodilaterende als ontstekingsremmende effecten op. Er zijn echter slechts enkele PDE-4 remmers goedgekeurd, met als meest prominente voorbeelden Roflumilast (Daxas EU, Daliresp US) voor de behandeling van een speciale subgroep van COPD-patiënten en Apremilast (Otezla EU, US) voor de behandeling van psoriatische artritis en ernstige plaque psoriasis.
Belovende resultaten van in vitro studies en experimentele muizenartritismodellen suggereren dat Apremilast ook effectief zou kunnen zijn voor de behandeling van RA.10
In een fase II-studie echter, toen Apremilast werd toegediend in doseringen die werkzaam waren bij patiënten met psoriasis en artritis psoriatica (20 mg b.i.d. en 30 mg b.i.d.) bovenop een stabiele behandeling met methotrexaat bij patiënten met RA, werd geen superieur effect bereikt in vergelijking met placebo.11
Zoals eerder vermeld, is het bereiken van subtype selectiviteit van PDE-4 remmers een moeilijke opgave geweest en daarom wordt de toepassing van PDE-4 remmers geassocieerd met misselijkheid en emesis als belangrijkste bijwerkingen. Tot nu toe is voor de meeste ontwikkelde PDE-4 remmers het therapeutische venster niet groot genoeg om een significant klinisch voordeel te bereiken bij getolereerde doses.2
In patiënten met astma en COPD worden TNFα, IL-1β, en IL-6 in verhoogde hoeveelheden aangetroffen in het sputum en de Bronchoalveolaire lavage (BAL) vloeistof. TNFα verhoogt direct de contractiele respons en werkt in op de gladde spieren van de menselijke luchtwegen. Bovendien versterken deze cytokinen de ontsteking, gedeeltelijk door de activering van NF-κB, wat leidt tot de verhoogde expressie van een aantal ontstekingsgenen. Behandeling met biologische TNFα-blokkers, zoals IFX, gaf echter verlichting bij astmapatiënten, terwijl COPD-patiënten daarentegen geen baat hadden bij een behandeling met IFX wanneer deze werd toegediend in de doses die effectief zijn bij personen met RA. Een innovatieve en alternatieve strategie voor de behandeling van luchtwegontsteking is de toepassing van kleine moleculen met een specifieke anticytokine werking die ingrijpen in de celsignalering en daardoor de afgifte van verschillende cytokinen moduleren.
In experimentele modellen van luchtwegontsteking vertoonden p38α MAPK remmers een significant effect, terwijl de resultaten van in vitro experimenten, waarin het directe effect van de p38α MAPK remmers op de afgifte van verschillende cytokinen aan de orde kwam, dubbelzinnig waren. Echter, stimulatie van macrofagen uit longweefsel en geïsoleerde monocyten uit perifeer bloed met LPS, p38α MAPK remmers verminderden significant de expressie en afgifte van TNFα.2
Door hun gebrek aan werkzaamheid bij RA en hun emetogene potentieel respectievelijk, voldeden noch p38α MAPK remmers noch PDE-4 remmers aan de hoge verwachtingen als therapeutische doelen voor de behandeling van ontstekingsaandoeningen, wanneer toegediend als monotherapie. De combinatie van PDE-4 remming met de ontstekingsremmende eigenschappen van p38α MAPK remming zou echter een succesvolle benadering kunnen zijn. De conclusie dat remming van p38α MAPK geen geldige strategie is bij chronische ontstekingen zoals RA is gebaseerd op de resultaten van klinische fase II-studies, waarin de p38α MAPK-remmer alleen of in combinatie met Methotrexaat (MTX) werd toegediend. Verrassend genoeg is, op enkele in vitro studies na, het potentieel van p38α MAPK remming, wanneer gecombineerd met een tweede werkingsmechanisme, nooit systematisch onderzocht.
In dit artikel wordt verslag gedaan van de ontdekking van CBS-3595, een duale p38α MAPK/PDE4 remmer, alsmede van de resultaten van de evaluatie ervan in preklinische en fase I studies om dit potentieel synergetische ontstekingsremmende effect van duale remming van deze twee enzymen op te helderen.