Heading

De prevalentie van pijn bij terminaal zieke patiënten vereist dat artsen de vaardigheden verwerven die nodig zijn om palliatieve pijnbestrijding aan het einde van het leven te kunnen bieden.

Het is een uitdaging om een mogelijk terminale ziekte onder ogen te zien: hopen op het beste, maar ook het ergste voorzien. Het belang van pijnbestrijding aan het einde van het leven is een professionele, morele en ethische verplichting. Hoewel pijn misschien niet het meest voorkomende symptoom is aan het einde van het leven, is het wel het meest gevreesde. Pijn vermindert zowel de kwaliteit als de tevredenheid van het resterende leven, draagt bij tot angst, depressie, wanhoop, verlies van zelfeffectiviteit, en bemoeilijkt de medische besluitvorming. Voor veel families kan de laatste herinnering aan hun dierbare ofwel die van een “vredige” en comfortabele overgang zijn, ofwel die van een pijnlijk en kwellend einde.

Prevalentie van pijn aan het einde van het leven

Pijn aan het einde van het leven wordt meestal gelijkgesteld met de medische gevolgen van ernstige ziekten zoals kanker, late HIV-ziekten, degeneratieve ziekten, maar het treedt niet op vanwege de onderliggende diagnose, maar eerder als een gevolg van de onderliggende pathologie. De meeste mensen stellen pijn aan het eind van het leven gelijk met kanker. Enquêtes onder volwassen kankerpatiënten met een vergevorderde ziekte – vaak uitgevoerd in een hospice of een palliatieve zorgsetting – geven aan dat de prevalentie van pijn varieert van 50% tot 90%.1 Er wordt gezegd dat 40-50% van de mensen met pijn als gevolg van kanker aangeeft dat de pijn ernstig is, terwijl 25-30% de pijn als zeer ernstig omschrijft.2

Bij hart- en vaatziekten kan maar liefst 75% van de mensen met hartfalen in de laatste zes maanden van hun leven pijn ervaren.3 Veel van deze patiënten met vergevorderde hart- en vaatziekten hebben ook pijnlijke co-morbiditeiten (bijv. artrose, neuro-pathie door diabetes).

Bijna 50% van de mensen met AIDS ervaart pijn die ofwel verband houdt met het virus of met de behandeling. Pijn aan het einde van het leven bij mensen met AIDS is waargenomen bij 93% van een patiëntenpopulatie die werd geobserveerd in een intramurale setting.4

Patiënten met neurologische ziekten zoals multiple sclerose, de ziekte van Parkinson, en centrale pijn gerelateerd aan cerebrale vasculaire ziekte of ruggenmergletsel ervaren vaak pijn.5-7 De mate van pijn ervaren door mensen met dementie is onduidelijk vanwege de moeilijkheid om hun pijn laat in de ziekte te beoordelen. Aan het einde van het leven zijn echter functionele achteruitgang, gewichtsverlies, ontwikkeling van huidafbraak en contracturen bekende bronnen van pijn.

Zorgsetting aan het einde van het leven

De zorgsetting, beschikbaarheid van middelen, en het niveau van deskundigheid van de zorgverlener zijn van invloed op de pijnbestrijding aan het einde van het leven. Hoewel uit onderzoek blijkt dat de meeste mensen het liefst thuis sterven, sterft slechts 25% van de mensen daar, 50% in een ziekenhuis en 25% in een verpleeghuis of een andere instelling voor langdurige zorg.8 Ongeveer 50% van de verpleeghuispatiënten aan het einde van hun leven heeft dagelijks pijn, waarvan ongeveer 85% matige pijn ervaart.9 Met de komst van de hospice Medicare-uitkering hebben mensen de mogelijkheid om pijnbeheersingsdiensten aan het einde van het leven te ontvangen. Slechts 36% maakt echter gebruik van deze mogelijkheid, met een mediane verblijfsduur van ongeveer drie weken.10

Pijnbeoordeling bij gevorderde ziekte

In principe moet pijn worden beoordeeld met behulp van een grondige pijnbeoordeling – inclusief locatie, duur, begin, kenmerken, ernst, verlichtende/verlichtende factoren, en geassocieerde symptomen. Het identificeren van de onderliggende pijnmechanismen (nociceptief versus neuropathisch) zou de juiste behandeling moeten bepalen. Naarmate het levenseinde nadert en de cognitie afneemt, wordt het belangrijk om gebruik te maken van gedragsmatige pijn instrumenten; bijvoorbeeld, Pain Assessment in Advanced Dementia (PAINAID),11 Behavioral Pain Scale (BPS),12 Critical Care Pain Observation Tool (CPOT).13

Er is een terughoudendheid geweest om surrogaten (personen die medische beslissingen nemen als patiënten dat niet kunnen) te gebruiken om de pijn van patiënten te rapporteren vanwege hun emotionele verbondenheid met deze patiënten en hun mogelijkheid om pijn te overschatten. In een groot onderzoek onder ernstig zieke ziekenhuispatiënten identificeerden surrogaten 73% van de tijd correct het bestaan van pijn, maar schatten de ernst ervan met slechts 53% nauwkeurigheid.14 Hoewel surrogaten misschien minder nauwkeurig zijn bij het schatten van de ernst van pijn, kunnen ze wel helpen bij de beoordeling van pijn als patiënten geen zelfrapportage kunnen geven.

Als artsen door cognitieve stoornissen niet in staat zijn om pijn adequaat te beoordelen, moeten ze zichzelf afvragen: “Zou ik in deze situatie pijn hebben?” Als het antwoord “Ja” is, of als bekend is dat de aandoening voorspelbaar pijn veroorzaakt, kan het beste worden aangenomen dat pijn aanwezig is en dienovereenkomstig worden behandeld.

Pharmacotherapie voor pijn bij gevorderde ziekte en aan het levenseinde

Pharmacotherapie blijft de steunpilaar van de behandeling van pijn aan het einde van het leven. De eerste stap in de behandeling van kankerpijn volgens de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie is het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s). NSAID’s worden echter niet altijd aan het einde van het leven gebruikt vanwege de vele bijwerkingen en de noodzaak van orale toediening. Een parenteraal NSAID, ketorolac, kan worden gebruikt voor pijnbestrijding aan het einde van het leven. Hoewel het slechts is geïndiceerd voor maximaal 5 dagen acute toediening, zijn er tijdens bijeenkomsten over het levenseinde discussies geweest over langere perioden van “off-label” toediening.

Aanvullende analgetica worden routinematig gebruikt bij pijnbestrijding voor vele soorten pijn. Echter, veel gebruikte middelen – antidepressiva en anticonvulsiva – zijn over het algemeen niet beschikbaar als intraveneuze preparaten, waardoor het gebruik ervan aan het einde van het leven mogelijk beperkt is. Bij gevorderde ziekte kan het gebruik van deze middelen gunstig zijn voor neuropathische pijn, pijn in verband met botmetastasen, en pijn in verband met darmobstructie.

Opioïden zijn de belangrijkste klasse van analgetica die aan het levenseinde worden gebruikt vanwege hun kracht, gelijktijdige milde sedatieve en anxiolytische eigenschappen, en de mogelijkheid om ze langs verschillende wegen toe te dienen. Sommigen zeggen dat alleen een gebrek aan verbeeldingskracht van de kant van de zorgverleners hen ervan weerhoudt toedieningswegen te vinden voor patiënten die opioïdenmedicijnen nodig hebben. Therapie met opioïden biedt gelukkig adequate verlichting van de pijn bij meer dan driekwart van de patiënten met kankerpijn.2 Opioïden, met uitzondering van meperidine, die gewoonlijk aan het einde van het leven worden gebruikt, zijn onder meer:

• Morfine
• Fentanyl
• Hydromorfon
• Methadon
• Oxycodon

Voorzichtig: Het gebruik van meperidine moet worden vermeden vanwege de ophoping van de metaboliet normeperidine, die niet wordt omgekeerd door naloxon en neurotoxiciteit veroorzaakt (bijv. epileptische aanvallen, hallucinaties en delirium).20 Er wordt geen langdurig gebruik van meperidine aanbevolen.

Morfine is de meest gebruikte medicatie tegen kankerpijn en wordt beschouwd als een steunpilaar in de zorg aan het einde van het leven. Het is de norm waarmee andere opioïden worden vergeleken. Morfine heeft actieve metabolieten die zorgen baren, waaronder morfine-3-glucuronide (M-3-G) en morfine-6-gluconoride (M-6-G). Accumulatie van M-6-G bij personen met nierinsufficiëntie versterkt de pijnstillende werking van morfine en kan leiden tot verergering van misselijkheid, sedatie en ademhalingsdepressie. Ophoping van M-3-G kan leiden tot CZS-irritatie, myoclonus en delirium.15-17 Het gebruik van morfine dient te worden vermeden bij patiënten met bekende nierinsufficiëntie of -insufficiëntie.

Fentanyl, een synthetisch opioïd dat 100 keer krachtiger is dan morfine, heeft geen actieve metabolieten en kan beter worden verdragen aan het einde van het leven wanneer de nierfunctie afneemt. De fentanyl transdermale pleister kan worden gebruikt voor mensen thuis en in verpleeghuizen, maar het kan moeilijker te titreren zijn aan het einde van het leven wanneer de pijn escaleert. Doorbraakpijn kan worden behandeld met buccale transmucosale fentanyl als de patiënt voldoende bij kennis is om het te gebruiken. Naarmate de cognitie afneemt, kunnen echter andere opioïden nodig zijn om doorbraakpijn te behandelen, tenzij intraveneuze toegang beschikbaar is.

Hydromorfon is een halfsynthetisch opioïd dat parenteraal vijf tot zes maal krachtiger is dan morfine. Hydromorfon stapelt zich niet in significante mate op bij patiënten met nierfalen, zodat het mogelijk geen neuroexciteerbaarheid en cognitieve stoornissen veroorzaakt. Hydromorfoon, in een concentratie van 10 mg per ml, is een ideaal middel voor subcutane toediening. In de thuis- of verpleeghuissetting kan hydromorfoon in de vorm van tabletten, vloeistoffen of zetpillen worden gebruikt. Op dit moment is er in de VS geen langwerkende vorm van orale hydromorfoon beschikbaar, hoewel ten minste twee bedrijven hieraan werken.

Methadon, een goedkoop synthetisch opioïd met een zeer hoge orale biologische beschikbaarheid, kan een drastische verbetering van de pijn geven wanneer patiënten hierop worden overgeschakeld.18 In vitro studies hebben aangetoond dat methadon een relatief krachtige N-methyl-D-aspartaat (NMDA) remmer is en er wordt verondersteld dat het de ontwikkeling van tolerantie vermindert en de analgesie verhoogt.19 Methadon heeft een snelle distributiefase, maar een zeer langzame eliminatiefase. De relatieve potentie van methadon, gecombineerd met de langzame eliminatiefase, kan leiden tot overmatige sedatie enkele dagen na de start of titratie. Dit maakt het voorschrijven van methadon een uitdaging voor clinici. Een effectieve strategie voor de overschakeling van andere opioïden op methadon is om eerst de totale dagelijkse orale equianalgesische dosis morfine te bepalen. Als deze lager is dan 1000 mg per dag, start dan met methadon met 10% van die dosis, gegeven om de acht uur. Als de equianalgesische dagelijkse dosis meer dan 1000 mg bedraagt, start dan met methadon met 5% van de berekende dagelijkse dosis, gegeven om de acht uur. Over het algemeen is het niet raadzaam methadon als doorbraakmedicatie te gebruiken – in plaats daarvan moet een tweede immediate-release opioïd worden voorgeschreven.

Oxycodon is een halfsynthetisch opioïd dat verkrijgbaar is in langwerkende preparaten met gereguleerde afgifte en kortwerkende preparaten met onmiddellijke afgifte. Hoewel het op grote schaal wordt gebruikt voor kankergerelateerde pijn, kan het voor patiënten moeilijk zijn om het aan het einde van hun leven te gebruiken wanneer zij niet langer in staat zijn orale medicatie te slikken. Het wordt voornamelijk via de nieren uitgescheiden. Vermindering van de dosis kan noodzakelijk zijn voor patiënten met veranderende lever- en nierfuncties. Overschakeling op transdermale of intraveneuze/subcutane opioïden kan nodig zijn om de pijn aan het eind van het leven onder controle te houden.

Toedieningsweg

Orale, sublinguale en buccale toediening van opioïden heeft de voorkeur voor mensen die kunnen slikken en bij wie de pijn via deze wegen onder controle kan worden gehouden. Naarmate de ziekte vordert en de pijn toeneemt, kan het echter noodzakelijk worden om over te schakelen op transdermale, rectale, vaginale, intraveneuze, subcutane en neuraxiale toediening van opioïden. In een onderzoek bij kankerpatiënten aan het einde van hun leven was minder dan 50% in staat om de laatste week van hun leven de orale route van analgesie te gebruiken en meer dan 50% had meer dan één route van medicatie nodig.21

Neuraxiale infusie kan het meeste voordeel bieden voor mensen met refractaire pijn en/of intolerabele bijwerkingen. Er zijn verschillende technieken voor intraspinale toediening van opioïden aangepast voor langdurige behandeling, en goed geselecteerde patiënten kunnen daar veel baat bij hebben.22 De duidelijkste indicatie voor neuraxiale toediening is voor de behandeling van ondraaglijke slaperigheid of verwardheid bij patiënten die geen adequate analgesie ervaren tijdens systemische opioïdbehandeling van een pijnsyndroom dat zich onder het niveau van het midden van de borst bevindt.

“Het is absoluut noodzakelijk dat artsen vaardigheden verwerven die nodig zijn om pijn aan het einde van het leven te behandelen, en om hun patiënten en familieleden tijdens het stervensproces te ondersteunen.”

Voor patiënten met een beperkte voorafgaande blootstelling aan opioïden (bijvoorbeeld het gebruik van een acetaminofen-hydrocodon of -oxycodon combinatieproduct meerdere doses per dag), is de startdosis van een opioïd die conventioneel wordt gebruikt voor ernstige pijn gewoonlijk gelijk aan morfinesulfaat 5-10 mg intraveneus om de 4 uur. Naarmate het levenseinde nadert, kan er behoefte ontstaan aan een snelle titratie van intraveneuze opioïden, zelfs voor de voorheen opioïd naïeve patiënt.

Trials van verschillende opioïden, een techniek die bekend staat als opioïd rotatie, kan worden gebruikt om de meest gunstige balans tussen analgesie en bijwerkingen te bereiken.23 Wanneer het nodig is om opioïden te roteren of verschillende toedieningsroutes te gebruiken, wordt de som van de opioïden die gedurende de voorafgaande periode van 24 uur zijn gegeven in eenheden van orale morfine-equivalenten berekend. Op basis van deze berekening kan tot 50-80% van de equivalente dosis van het nieuwe middel worden gedoseerd, gegeven als continue of intermitterende dosering.24

Patiënten aan het einde van hun leven hebben vaak 24 uur per dag analgesie nodig. Het gebruik van intermitterende, naar behoefte (PRN) toegediende medicatie kan leiden tot inadequate pijnbestrijding en wordt niet aanbevolen, tenzij pijn slechts bijkomstig is bij een bepaalde activiteit – zoals herpositionering of wondverzorging. In het algemeen wordt de voorkeur gegeven aan continue IV-infusie als toedieningsweg voor consistente analgesie voor stervende patiënten in de ziekenhuisomgeving. Voldoende doorbraakmedicatie (ten minste 10% van de totale dagdosis) moet op PRN-basis worden toegediend, vooral tijdens perioden waarin patiënten worden gestimuleerd of bewogen (bv. baden, draaien, uitzuigen). Patiënt-gecontroleerde analgesie (PCA) is optimaal wanneer patiënten in staat zijn om mee te werken, omdat het een continu infuus op de achtergrond kan geven voor degenen die continu opioïden nodig hebben en/of gecontroleerde bolusdoses kan geven met korte lockout-perioden voor doorbraakpijn of incidentele pijn.

Selected End-of-Life Pain Syndromes

Botpijn gerelateerd aan maligniteit is de meest voorkomende oorzaak van pijn bij mensen met kanker. Farmacotherapeutische opties omvatten NSAID’s, corticosteroïden en osteoclastremmers. Corticosteroïden, die oraal, intraveneus en subcutaan worden toegediend, worden vaak gebruikt voor pijn in verband met botmetastasen. Bij mensen aan het einde van hun leven kunnen steroïden niet alleen pijnstilling geven, maar ook misselijkheid onder controle houden en de eetlust verbeteren.25 Dexamethason is een middel waaraan de voorkeur wordt gegeven vanwege de langere werkingsduur, minder mineralocorticoïde effecten, en kan in lage doses (2-4 mg per dag) worden gebruikt bij mensen met kanker in een vergevorderd stadium die pijn hebben die niet optimaal wordt bestreden met opioïden. Hoewel er op lange termijn een risico op bijwerkingen bestaat als gevolg van het gebruik van steroïden, is dit meestal geen probleem aan het einde van het leven.

Patiënten met een kwaadaardige darmobstructie die niet in aanmerking komen voor chirurgische decompressie, hebben intensieve palliatieve interventies nodig om de pijn en andere obstructieve symptomen – waaronder zwelling, misselijkheid en braken – te verminderen.26 Onderzoek bij patiënten met vergevorderde ziekte wijst uit dat het gebruik van opioïden, corticosteroïden, anticholinergica en octreotide een goede symptoombestrijding oplevert en de noodzaak van buisdrainage voorkomt. Scopolamine (1,5 mg) – transdermaal verkrijgbaar – wordt vaak als eerste geprobeerd; hyoscyamine en glycopyrrolaat veroorzaken minder toxiciteit voor het centrale zenuwstelsel. Octreotide remt de secretie van maag-, pancreas- en darmsecreties en vermindert de gastro-intestinale motiliteit. Het gebruik ervan bij de symptomatische behandeling van darmobstructie wordt ondersteund door gunstige anekdotische ervaringen.27

Pharmacotherapeutische benaderingen voor refractaire pijn

Parenterale lidocaïne wordt aan het einde van het leven gebruikt voor pijn die refractair is voor opioïdtherapie. Er zijn verschillende benaderingen van de therapie, waaronder eenmalige bolussen en continue infusie.28 Als technologie en verpleegkundige ondersteuning beschikbaar is, kan lidocaïne veilig worden toegediend in de thuiszorg en langdurige zorg via intraveneuze of subcutane routes in een dosis van 0,5-1 mg/kg/uur, hetzij continu of als een kortdurende infusie zonder significante cardiotoxiciteit.

Ketamine, een NMDA-antagonist, is door sommigen gebruikt in de setting van ernstige, refractaire pijn bij vergevorderde ziekte. Er is substantieel bewijs dat ketamine pijnstillend werkt, maar het bijwerkingenprofiel beperkt het gebruik.29,30 Ketamine kan worden gestart met 0,1 mg/kg/uur via continue infusie en langzaam worden getitreerd tot 0,5mg/kg/uur. Vanwege de psychotomimetische bijwerkingen kan het verstandig zijn om voorafgaand aan ketamine een lage dosis neuroleptica toe te dienen en indien nodig tijdens de infusie.

Interventieve strategieën

Neurale blokkade met alcohol, fenol of glycerol wordt vaak gebruikt om pijnlijke delen van het lichaam te denerviceren. De risico’s van deze injecties suggereren dat deze technieken moeten worden gereserveerd voor patiënten met refractaire pijn in de setting van gevorderde kanker of met een passende risico-batenverhouding. Bij patiënten met pancreaskanker rechtvaardigt de gunstige respons op neurolytische plexus celiacusblokkade het gebruik ervan voor refractaire pijn.31

Beperkbare pijn en lijden aan het einde van het leven: Palliatieve Sedatie

Mensen met een gevorderde ziekte kunnen meer dan alleen lichamelijke pijn ervaren. Dame Cicely Saunders, grondlegger van de hospicebeweging introduceerde de term “totale pijn”.32 “Totale pijn” kan niet gemakkelijk worden behandeld met farmacologische of interventietherapie. Er zijn bepaalde omstandigheden waarin pijn niet onder controle kan worden gebracht, ondanks alle inspanningen van getrainde professionals. Voor een selecte groep mensen kan het gebruik van palliatieve sedatie de enige manier zijn om het lijden aan het einde van het leven te verlichten. Sedatie aan het einde van het leven kan controversieel zijn, vooral als de ethische grondslag niet goed wordt begrepen. Sedatie mag niet worden verward met euthanasie en is vanuit ethisch oogpunt gebaseerd op het recht van de patiënt om vrij te zijn van lijden. Een recent overzicht van de literatuur bevat aanbevelingen voor normen op dit gebied, waar een verscheidenheid aan benaderingen bestaat met een minimum aan onderzoek.33 Er bestaat een aanzienlijke discussie onder specialisten in de palliatieve zorg over de rol en de praktische strategieën voor sedatie bij stervenden in de nabije toekomst. Het wordt aanbevolen om specialisten in de palliatieve zorg met kennis van zaken te raadplegen als palliatieve sedatie deel gaat uitmaken van de praktijk van de instelling.

Conclusie

Sinds de tijd van Hippocrates hebben artsen geprobeerd om de pijn van stervenden te verlichten. Tegenwoordig zijn er veel mogelijkheden om terminaal zieke mensen een “goede dood” te bezorgen. Het is noodzakelijk dat artsen de vaardigheden verwerven die nodig zijn om pijn aan het einde van het leven te behandelen, en om hun patiënten en familieleden tijdens het stervensproces te ondersteunen. Dit is de essentie van het zijn van een goede arts.

• . Higginson IJ and Hearn J. A multicenter evaluation of cancer pain control by palliative care teams. J Pain Symptom Mgmt. 1997. 14:29-35.
• 2. Jacox A, Carr DB, Payne R, et al. Management of Cancer Pain. Klinische Praktijk Richtlijn Nr. 9. AHCPR-publicatie nr. 94-0592. Rockville, MD. Agency for Health Care Policy and Research, US Department of Health and Human Services, Public Health Service. March 1994: 8.
• 3. Nordgren L and Sorensen S: Symptoms expressed in last six months of life in patients with end-stage heart failure. Eur J Cardiovasc Nurs. 2003. 2:213-217.
• 4. Kimball LR en McCormick WC. The pharmacologic management of pain and discomfort in persons with AIDS near the end of life; use of opioid analgesia in the hospice setting. J Pain Symptom Manage. 1996. 11: 88-94.
• 5. Ehde DM, Gibbons LE, Chwastiak L, et al. Chronic pain in a large community sample of persons with Multiple Sclerosis. Mult Scler. 2003. 9: 605-611.
• 6. Svendsen KB, Jensen TS, Overvad K, et al. Pain in patients with Multiple Sclerosis: a population based study. Arch Neurol. 2003. 60: 1089-1094.
• 7. Kong KH, Woon VC, and Yang SY. Prevalence of chronic pain and its impact on health-related quality of life in stroke survivors. Arch Phys Med Rehabil. 2004. 85: 35-40.
• 8. Grunier A, Mor V, Weitzen S, et al. Where people die: A multilevel approach to understanding influences on site of death in America. Med Care Res Rev. 2007. 64: 351-378.
• 9. Buchanan RJ, Choi MA, Wang SJ, et al. Analyses van verpleeghuisbewoners in hospicezorg met behulp van de minimum set. Palliat Med. 2002. 16: 465-480.
• 10. Nationale Organisatie voor Hospice en Palliatieve Zorg. NHPCO Feiten en Cijfers: Hospicezorg in Amerika. Beschikbaar op: www.nhpco.org/ files/public/ Statistics_Research/NHPCO_facts-and-figures_ Nov2007.pdf. Geraadpleegd op 18.4.2008.
• 11. Warden V, Hurley AD, and Volicer L. Development and psychometric evaluation of the Pain Assessment in Advanced Dementia (PAINAID) scale. J Am Med Dir Assoc. 2003. 4: 9-15.
• 12. Aissaoui Y, Zeggwagh AA, Zekraoui A, et al. Validation of a Behavioral Pain Scale in critically ill, sedated, and mechanically ventilated patients. Anesth Analg. 2005. 101: 1470-1476.
• 13. Gelinas C and Johnston C. Pain assessment in the critically ill ventilated adult: Validation of the Critical Care Pain Observation Tool and physiologic indicators. Clin J Pain. 2007. 23: 497-505.
• 14. Desbiens NA and Mueller-Rizner N. How well do surrogates assess the pain of seriously ill patients? Crit Care Med. 2000. 28: 1347-1352.
• 15. D’Honneur G, Gilton A, Sandouk P, et al. Plasma en cerebrospinale vloeistof concentraties van morfine en morfine glucuroniden na oraal morfine: De invloed van nierinsufficiëntie. Anesthesiology. 1994. 81: 87-93.
• 16. Faura CC, Moore RA, Horga JF, et al. Morphine and morphine-6-glucuronide plasma concentrations and effect in cancer pain. J Pain Symptom Mgmt. 1996. 11: 95-102.
• 17. Tiseo PJ, Thaler HT, Lapin J, et al. Morphine-6-glucuronide concentraties en opioid-gerelateerde bijwerkingen: een onderzoek bij kankerpatiënten. Pain. 1995. 61: 47-54.
• 18. Bruera E en Neumann CM. De rol van methadon in de pijnbestrijding bij kankerpatiënten. Oncologie. 1999. 13: 1275-1284.
• 19. Ebert B, Andersen S, and Krogsgaard-Larsen P. Ketobemidone, methadone and pethidine are non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists in the rat cortex and spinal cord. Neurosci Lett. 1995. 187: 165-168.
• 20. Max MB, Payne R, Edwards WT, et.al. Principles of Analgesic Use in the Treatment of Acute Pain and Cancer Pain, 5th Ed. American Pain Society. Glenview, IL. 2005. p 22.
• 21. Coyle N, Adelhardt J, Foley KM, and Portenoy RK. Character of terminal illness in the advanced cancer patient: pain and other symptoms during the last four weeks of life. J Pain Symptom Mgmt. 1990. 5: 83-93.
• 22. Du Pen SL, and Du Pen AR. Intraspinale analgetische therapie in de palliatieve zorg: evoluerend perspectief. In: Portenoy RK, Bruera EB, eds. Topics in Palliative Care. Vol. 4. Oxford University Press. New York, NY. 2000. pp 217-235.
• 23. Bruera EB, Peireira J, Watanabe S, et al. Opioïd rotatie bij patiënten met kankerpijn: A retrospective comparison of dose ratios between methadone, hydromorphone, and morphine. Cancer. 1996. 78: 852-857.
• 24. Coyle N, Cherny N, en Portenoy RK. Farmacologische behandeling van kankerpijn. In McGuire D, Yarbro CH, Ferrell BR, Eds: Cancer Pain Management, 2nd Ed. Jones & Bartlett. Boston, MA. 1995. pp 89-130.
• 25. Bruera E, Roca E, Cedaro L, et al. Action of oral methylprednisolone in terminal cancer pa-tients: A prospective randomized double-blind study. Cancer Treat Rep. 1985. 69:751-754.
• 26. Ripamonti C, Twycross R, Baines M, et al. Clinical-practice recommendations for the management of bowel obstruction in patients with end-stage cancer. Support Care Cancer. 2001. 9: 223-233.
• 27. Mystakidou K, Tsilika E, Kalaidopoulou O, et al. Comparison of octreotide administration vs conservative treatment in the management of inoperable bowel obstruction in patients with far advanced cancer: a randomized, double-blind, controlled clinical trial. Anticancer Res. 2002. 22: 1187-1192.
• 28. Ferrini R en Paice JA. How to initiate and monitor infusion lidocaine for severe and/or neuropathic pain. J Support Oncol. 2004. 2:90-94.
• 29. Subramaniam K, Subramaniam B, and Steinbrook RA. Ketamine as adjuvant analgesic to opioids: a quantitative and qualitative systematic review. Anesth Analg. 2004. 99: 482-495.
• 30. Fitzgibbon EJ and Viola R. Parenteral ketamine as an analgesic adjuvant for severe pain: development and retrospective audit of a protocol for a palliative care unit. J Palliat Med. 2005. 8: 49-57.
• 31. Yan BM en Myers RP. Neurolytic celiac plexus block for pain control in unresectable pancreatic cancer. Am J Gastroenterol. 2007. 102: 430-438.
• 32. Saunders C. A personal therapeutic journey. BMJ. 1996. 313: 1599-1601.
• 33. DeGraeff A and Dean M. Palliatieve sedatietherapie in de laatste weken van het leven: A literature review and recommendations for standards. J Palliat Med. 2007. 10:67-85.