Recent Data Pertaining to Statins
Moeten we als cardiologen nadenken over het monitoren van CRP bij secundaire preventie? Dit zijn al patiënten met een hoog risico; is er een bijkomend voordeel aan het meten van CRP? In januari van dit jaar kwamen 2 nieuwe artikelen uit die echt belangrijk nieuw perspectief hebben toegevoegd aan deze vraag.
We voerden een voorgespecificeerde analyse uit in PROVE IT/TIMI 22 om te bepalen hoeveel van het voordeel van statinetherapie was toe te schrijven aan LDL-verlaging en hoeveel was toe te schrijven aan CRP-verlaging. Wij onderzochten het bereikte LDL en de bereikte CRP na 30 dagen, om het oplossen van de acute-fase CRP mogelijk te maken en de statines de tijd te geven om een stabiliserend effect op LDL te hebben. Vanaf 30 dagen, hoe goed voorspelden we gebeurtenissen? Degenen die hun LDL onder de 70 mg/dL kregen, en ongeveer 50% van de patiënten kregen dat, hadden een lager aantal voorvallen. Maar er is nog een andere kant aan het verhaal. Vijftig procent van de patiënten kregen hun CRP’s onder de 2 mg / L en 50% waren boven de 2 mg / L op 30 dagen, en deze niveaus waren even voorspellend voor latere gebeurtenissen. Zijn dit dezelfde patiënten of zijn het andere patiënten? We waren er vrij zeker van dat het verschillende patiënten zouden zijn, want in al het eerdere werk was er vrijwel geen verband tussen LDL en CRP, en geen verband in de verandering in LDL en de verandering in CRP. Dat is precies wat wij vonden. Slechts 3% van de variatie in de CRP van uw patiënten kan worden voorspeld op basis van hun LDL. Dus wat gebeurt er als CRP omlaag gaat, maar LDL niet? Wat we vonden was ongeveer een 50% reductie in gebeurtenissen in deze populatie. Wat als de LDL wel daalt? Levert het verlagen van de CRP meer voordeel op? Het eenvoudige antwoord op die vraag is ja. Ongeveer 25% kreeg niet alleen de LDL onder de 70 mg/dL, maar ook de CRP onder de 2 mg/L, en als groep deden deze patiënten het aanzienlijk beter in termen van lange termijn gebeurtenisvrije overleving. Bovendien, als de CRP nog verder daalde, tot minder dan 1 mg/L, waren de gebeurtenis-percentages nog lager.
De voorspellende waarde van hsCRP blijft overeind, zelfs na aanpassing voor leeftijd, geslacht, rookstatus, diabetes, hypertensie, obesitas, piek creatine kinase, Killip klasse, vroege revascularisatie, en HDL; er verandert niets. Zelfs met deze aanpassingen blijft CRP een sterke voorspeller van het resultaat. Maar een belangrijke vraag blijft. Is het het medicijn, of zijn het de niveaus? Hoe krachtiger een statine, hoe groter gemiddeld de CRP reductie; maar voor de individuele patiënt is dit een zeer variabele respons.
In PROVE IT/TIMI 22, wat bijzonder interessant is, is dat als de LDL lager was dan 70 mg/dL en de CRP lager was dan 2 mg/L, de overleving hetzelfde was ongeacht het gebruikte medicijn. Hetzelfde gold voor mensen met een LDL lager dan 70 en hoge CRP’s, en voor mensen met LDL’s hoger dan 70 en hetzij hoge of lage CRP’s. Met andere woorden, wat van belang was, was niet zozeer het geneesmiddel; wat van belang was, was of de patiënten al dan niet de “tweeledige doelstelling” van zowel LDL- als CRP-vermindering bereikten. Het bereiken van deze twee doelen lijkt belangrijker te zijn dan hoe je er komt. Toen we ons aanpasten voor alleen deze 2 factoren – de LDL en de CRP die werden bereikt – en opnieuw keken naar het totale voordeel in de PROVE IT trial van atorvastatine 80 mg versus pravastatine 40 mg, ging de odds ratio naar 1,00; er was geen verschil.
De REVERSAL gegevens verschenen tegelijkertijd; dezelfde geneesmiddelen werden gebruikt, in dezelfde doses, bij stabiele patiënten, waarbij werd gekeken naar intravasculaire echografie metingen van plaque volume. Die resultaten lieten ook geen verband zien tussen de verandering in LDL en de verandering in CRP, noch met pravastatine, noch met atorvastatine. Als het LDL daalt, kijken we naar een vertraging van de progressie van de ziekte. Als de CRP daalt, is er ook een vertraging van de progressie met een kleine draai – namelijk dat wanneer de CRP’s veel dalen, het atheroom volume daadwerkelijk begint te dalen tot onder de nullijn. De onderzoekers van REVERSAL deden een soortgelijke gestratificeerde analyse, zoals wij deden in PROVE IT/TIMI 22, waarbij werd gekeken of patiënten boven of onder de mediaan LDL- en CRP-niveaus eindigden. Wanneer het LDL en het CRP niet onder hun mediaan kwamen, was er een progressie van 8 mm3. Wanneer alleen het LDL onder de mediaan daalde, was er minder progressie. Wanneer alleen de CRP daalde, was er enige regressie. En wanneer ze beide daalden, was er meer regressie.
Wat we hebben geleerd van deze 2 studies is dat patiënten met statine therapie die lage niveaus van CRP bereiken betere klinische resultaten hebben bij alle niveaus van bereikt LDL. De beste klinische resultaten worden verkregen bij statine-behandelde patiënten die de tweeledige doelstelling bereiken van een LDL lager dan 70 mg/dL en een CRP lager dan 2 mg/L. Dit geldt voor met statines behandelde patiënten; we weten niet of dit ook geldt voor patiënten die andere klassen van geneesmiddelen gebruiken. De relatie tussen de bereikte LDL en de bereikte CRP is zeer variabel voor individuele patiënten en kan niet worden voorspeld op een klinische basis. Daarom kan het voor strategieën om statines optimaal en effectief voor te schrijven om risico’s te verminderen nodig zijn om CRP te meten en te controleren op precies dezelfde manier als we LDL meten en controleren.
De JUPITER-studie gaat verder, om te kijken naar primaire preventie patiënten die normaal gesproken niet in aanmerking komen voor statines: ogenschijnlijk gezonde mensen met LDL’s van minder dan 130 en CRP’s boven 2. We randomiseren deze patiënten naar rosuvastatine of placebo en kijken naar harde klinische eindpunten na 3 tot 4 jaar bij 15.000 patiënten.