Heading

De optimale aanpak van het beheer van smoldering multiple myeloom (SMM) blijft een van de meest besproken onderwerpen in myeloom vandaag.1,2 Het is het afgelopen decennium duidelijk geworden dat SMM niet één enkele biologische entiteit is, maar eerder een mengeling van patiënten met een beginnend myeloom en patiënten die biologisch dichter bij monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis (MGUS) staan.3,4 De kwaadaardige transformatie van de klonale plasmacellen die bij MGUS wordt gezien tot die welke bij actief multipel myeloom (MM) wordt gezien, vertegenwoordigt een cumulatief effect van veranderingen binnen de plasmacel en de tumormicro-omgeving.5 Jammer genoeg is er geen gemakkelijke manier om deze 2 groepen patiënten van elkaar te onderscheiden aan de hand van laboratoriumtesten of morfologische of genomische evaluatie van klonale plasmacellen. De laatste jaren is de belangstelling voor vroegtijdig ingrijpen bij myeloom om verschillende redenen sterk toegenomen. Er is aanzienlijke vooruitgang geboekt in de behandeling van myeloom, met multidrugregimes die effectieve ziektecontrole bieden met zeer beheersbare toxiciteiten.6 Dit heeft geleid tot een hoger niveau van comfort met het vroegtijdig behandelen van patiënten, wat wordt weerspiegeld in de recente herzieningen van de diagnostische criteria voor actief myeloom. In 2016 werden de diagnostische criteria voor myeloom herzien om biomarkers op te nemen die voorspelden voor een zeer hoog risico op progressie, 80% op 2 jaar, een risiconiveau waar de myeloomgemeenschap zich comfortabel bij voelde om in te grijpen gezien de potentiële catastrofale eindorgaanschade die bij patiënten kan optreden op het moment van progressie naar myeloom.7 Dit leidde tot een herclassificatie van 5% tot 10% van de patiënten die voorheen werden gediagnosticeerd met SMM om te worden geherclassificeerd als patiënten met actief MM waarvoor therapie nodig is. Gezien het feit dat alle patiënten een voorafgaande premaligne fase (MGUS) hebben en dat myeloom ondanks de huidige benaderingen ongeneeslijk blijft, is er grote belangstelling voor vroegtijdige interventie in de hoop dat dit de ziekte zou kunnen genezen of op zijn minst de progressie naar symptomatische MM zou kunnen vertragen.8 Bij het overwegen van interventie bij SMM is het belangrijk in gedachten te houden dat slechts bij een deel van de patiënten met SMM de diagnose tijdens deze overgangsfase zal worden gesteld. Men kan het er echter over eens zijn dat het redelijk is om te veronderstellen dat vroegtijdige interventie de natuurlijke geschiedenis van de ziekte positief kan veranderen.

De eerste vraag is of we alle patiënten met SMM moeten behandelen, en het antwoord is duidelijk nee. Langdurige follow-up van patiënten met SMM heeft duidelijk aangetoond dat bijna de helft van de patiënten in de eerste 5 jaar geen progressie vertoont, en wat nog belangrijker is, dat een derde van de patiënten na 10 jaar nog steeds progressievrij is en een progressierisico heeft dat vergelijkbaar is met MGUS (d.w.z. 1% per jaar).2,9 Een dergelijke strategie zal duidelijk leiden tot behandeling van een groot aantal patiënten die misschien nooit een interventie nodig hadden gehad. De huidige behandelingen zijn weliswaar niet zo toxisch als de oudere, maar dragen nog steeds een aanzienlijk risico op korte en lange termijn in zich. De volgende vraag zou dan moeten zijn of we de 50% van de patiënten met een hoger risico op progressie (progressie binnen 5 jaar) moeten behandelen. Dit zou een redelijke benadering zijn om in een klinische proef te testen, op voorwaarde dat we deze patiënten met redelijke nauwkeurigheid kunnen identificeren. Er zijn verschillende risicostratificatiesystemen ontwikkeld om patiënten met SMM met het hoogste risico op progressie te identificeren, hoofdzakelijk gebaseerd op de tumordruk en de eliminatie van normale plasmacellen door de kwaadaardige kloon (tabel 1).2,9-17 Meer recentelijk zijn deze modellen herzien om rekening te houden met de herziene definitie van SMM, maar de beperkingen van de risicostratificatiesystemen verhogen het risico dat veel patiënten die misschien nooit progressie hebben gehad, worden onderworpen aan mogelijk toxische behandelingen. Men kan dit risico zeker verminderen door de subgroep van patiënten te nemen waarvan in deze modellen wordt vastgesteld dat zij het hoogste risico op progressie lopen. Meerdere kleine single-arm studies hebben aangetoond dat de momenteel gebruikte myeloombehandelingsregimes doeltreffend kunnen zijn tegen de plasmacellen in deze patiënten, wat kan leiden tot een diepe respons, inclusief een minimaal residuele ziekte-negatieve toestand (tabel 2).18-23 Maar wat we echt moeten zien is niet alleen een diepe respons of zelfs een vertraging van het risico op progressie naar actieve MM, maar ook, en dat is het belangrijkste, een verbetering van de totale overleving van deze patiënten, waardoor een duidelijk bewijs van een betekenisvol voordeel wordt geleverd. De resultaten van de QuiRedex-studie, die door Mateos en González-Calle zijn beschreven, worden vaak aangehaald als het principebewijs voor vroegtijdige interventie bij SMM.18 De studie slaagt er echter niet in een overtuigend argument te leveren ter ondersteuning van vroegtijdige interventie. In een daaropvolgende eenarmige studie van Mateos et al., waarbij een intensievere behandelingsaanpak en moderne beeldvormingstechnieken werden gebruikt, werd bij bijna een derde van de SMM-patiënten met een hoog risico die voor de studie in aanmerking kwamen, een actief myeloom vastgesteld op basis van de identificatie van botlaesies.25 Dit wijst duidelijk op de valkuilen van de eerdere studie, waarbij redelijkerwijs kan worden aangenomen dat een vergelijkbaar deel van de ingeschreven patiënten daadwerkelijk een actief myeloom had en de studie in werkelijkheid een uitgestelde behandeling van een aanzienlijk aantal patiënten in de controle (onbehandelde) arm vertegenwoordigde. Dit zou een duidelijke verklaring kunnen zijn geweest voor de overlevingsverschillen die wij in deze proef hebben waargenomen en maakt deze proef bijgevolg ontoereikend om de huidige klinische praktijk te beïnvloeden. Bovendien moesten de patiënten in de observatie-arm CRAB-kenmerken (hypercalciëmie, nierinsufficiëntie, bloedarmoede, botaandoeningen) ontwikkelen voordat zij met therapie konden beginnen, wat later kan zijn dan in de typische klinische praktijk, waar klinische kenmerken bepalend kunnen zijn voor de beslissing om met behandeling te beginnen, zoals een snelle verdubbeling van de M-eiwitspiegels. Gezien deze bedenkingen zijn we zeker nog niet op een punt waar we een therapie kunnen starten voor een patiënt met SMM met een hoog risico. Er zijn echter verschillende grote fase 3-studies voltooid of in de afrondingsfase, die belangrijke bevestiging zullen geven of dit inderdaad het geval is. Belangrijk is dat deze proeven combinaties van geneesmiddelen of nieuwe geneesmiddelen zoals monoklonale antilichamen omvatten. In de huidige situatie weten we niet of het juist is om vroeg met de therapie te beginnen, en we weten ook niet hoe lang de behandeling moet duren als we met de behandeling van deze patiënten zouden beginnen. In de fase 3-studie werd behandeling gegeven tot progressie, maar voor een regime als lenalidomide en dexamethason is niet aangetoond dat behandeling tot progressie superieur is aan een beperkte duur van de therapie, zelfs niet bij patiënten met actieve MM.24 Moeten we een voorzichtige aanpak gebruiken, zoals lenalidomide en dexamethason, met als doel progressie uit te stellen, of moeten we een intensief 4-drugsregime gebruiken met of zonder transplantatie met als doel genezing, indien mogelijk? Er zijn verschillende andere praktische vragen die moeten worden beantwoord als we deze patiënten in de toekomst willen gaan behandelen. Voor een patiënt die met een behandeling voor SMM is begonnen, wanneer verandert u van behandeling? Als u de behandeling na een bepaalde periode hebt stopgezet, wanneer start u de behandeling dan opnieuw? Wacht u op biochemische progressie op basis van de responscriteria van de International Myeloma Working Group, of wacht u op myeloma-definiërende gebeurtenissen? Als u wacht tot patiënten end-organ damage ontwikkelen, zou dat dan niet het doel tenietdoen van de vroegtijdige interventie waarmee in eerste instantie werd begonnen? Komen patiënten die actief myeloom ontwikkelen in aanmerking voor klinische trials die zijn ontworpen voor nieuw gediagnosticeerd myeloom? Moeten deze patiënten anders worden behandeld?

Een andere belangrijke reden om dit niet als standaardpraktijk in te voeren, is de kans op schade. De huidige behandelingen zijn weliswaar niet zo toxisch als de oudere, maar brengen op korte en lange termijn nog steeds aanzienlijke risico’s met zich mee. Langdurige behandeling met lenalidomide is in verband gebracht met een verhoogd risico van tweede kanker, althans in de setting van onderhoud na transplantatie. Steroïden zijn in verband gebracht met een verscheidenheid van langetermijngevolgen, waaronder diabetes, lipideafwijkingen, osteoporose en infectierisico, onder andere. Bortezomib en thalidomide worden beide in verband gebracht met neuropathie die vrij symptomatisch kan zijn en soms niet omkeerbaar. Men moet in gedachten houden dat deze patiënten vaak jonger zijn dan die met actief myeloom en vrij lang zullen overleven met nieuwere therapieën die zijn ingesteld op het moment dat MM wordt gediagnosticeerd. Bijgevolg moeten de gevolgen van de toxiciteiten in de vergelijking worden opgenomen, vooral wanneer men rekening houdt met de cardiale toxiciteit, zoals die wordt waargenomen met carfilzomib, die de toekomstige behandelingsmogelijkheden ernstig in het gedrang kan brengen. Als dat zo is, hoe kunnen we de klinische proeven dan nog rechtvaardigen? Hoewel de Spaanse fase 3-studie het voordeel van vroegtijdig ingrijpen niet onomstotelijk heeft aangetoond, heeft zij wel een deel van de vrees weggenomen die met vroegtijdige behandeling wordt geassocieerd. Er waren geen aanwijzingen voor resistentie tegen geneesmiddelen of een gebrek aan respons op latere therapieën die bij deze patiënten werden gebruikt. Er werd geen toxiciteit op lange termijn waargenomen bij het gebruik van lenalidomide en dexamethason in de behandelingsgroep. Deze bevindingen verlichten duidelijk een aantal van de bovengenoemde zorgen.

Samenvattend bestaat er geen bewijs dat vroege interventie bij SMM, zelfs wanneer deze beperkt blijft tot patiënten met het hoogste risico op progressie naar actieve MM, leidt tot een betere algehele overleving. Samen met de bezorgdheid over toxiciteit op lange termijn pleit dit tegen vroegtijdige behandeling van patiënten met SMM. Dit is echter een dwingende hypothese die moet worden onderzocht, en patiënten met SMM moeten in aanmerking komen voor klinische trials waarbij, indien mogelijk, vroegtijdig ingrijpen wordt onderzocht.